Александра мазина: Все книги Александра Мазина | Читать онлайн лучшие книги автора на ЛитРес

Содержание

Книги автора Мазин Александр Владимирович читать онлайн бесплатно 51 книга

Книги автора Мазин Александр Владимирович читать онлайн бесплатно 51 книга Варяг. Смерти нет Соратник великого полководца Святослава, советник первого из государей Руси Владимира, он прожил долгую и славную жизнь, но смерти нет для настоящего воина. И вот новая жизнь, в которую Сергей Духарев входит не могучим и властным княземвоеводой, а бесправным и слабым мальчишкой без рода и родни. За Земля предков Александр Мазин Глава 1 Суд Рагнара– Ох, сомневаюсь я в этой истории, – пробормотал я, приложившись к ковшу. Пивко уступало тому, что варила моя прекрасная женушка, но всяко лучше того, что когдато называлось « Балтикой». Варяг. Дерзкий Придет время, и Тмутаракань станет частью Руси.
Но сейчас захваченный русами князя Олега Киевского СамкерцТаматарху удержать невозможно. Нескольким сотням русов и норманнов не устоять против тысячных армий. Вопрос лишь в том, кто первым сумеет ее захватить: византийцы или хазары. Бывший князьвоевода Варвары В результате кратковременного сбоя работы бортовых систем космический корабль «Союз ТММ4» производит посадку в… III веке. С первой минуты космонавты Геннадий Черепанов и Алексей Коршунов Государь Седьмая книга « Варяжской» исторической серии Александра Мазина Крещение Руси, становление Государства, войны, политика, приключения воеводы киевского Сергея Духарева, его сыновей и, главное, подлинная история великого князя и государя Владимира Танец волка Он потерял все Жену, дом, друзей, дружину, корабль… Даже возможность сражаться У него осталась собственная жизнь, несколько друзей, таких же израненных и беспомощных, как и он сам И еще – месть Не так уж мало для того, чтобы жить, верно? « Танец Волка» Князь Александр Мазин Часть первая Рожденный побеждать Глава первая Великий князь киевский Святослав Игоревич– Ничего нету, великий князь, – старостаулич, приземистый, рыжебородый, тяжелорукий, смотрел вниз, в растрескавш Время перемен.
Дилогия (СИ) Бывший сотрудник российской военной разведки, а ныне — боевой офицер сильнейшей международной организации, становится главным участником грандиозного эксперимента: его забросят в далекое прошлое, в каменный век, чтобы там, среди первобытных племен, в Викинг Александр Мазин Игры викингов Глава первая Игровая зона « Мидгард» Александр Первенцев Проверка боем – Сомкнись! – проревел Кетильфаст Строй хирдманов, все сорок восемь бойцов, разом рухнули на колено, щит к щиту Ну не то чтобы совсем разом С десяток новичков потеряли секунду, а то и две, за что и б Обережник Жизнь Данилы Молодцова текла обыденно и размеренно, пока его не угораздило попасть в суровые времена языческой Древней Руси. Так началась его игра на выживание. Непростая задача: Данила ведь не крутой спецназовец, не мастер фехтования и не собирается изменять историю Древней Руси по воле автора.
Но Волки Одина Александр Первенцев возвращается в Стратегию Он уже полноценный игрок И его снова ждет мир викингов, Мидгард Саньку нужна Игра, чтобы спасти друга А Стратегия сама выбирает тех, кто ей нужен Комуто достаются сила, богатство, бонусы, а комуто – Время перемен Глава первая ОБЫЧНАЯ ПОЛЕВАЯ ОПЕРАЦИЯБугристая, как спина крокодила, земля грела ладони остатками дневного тепла Петляя, словно ящерица, между вросшими в грунт камнями, Артём проворно полз вперед, ориентируясь главны Возвращение ярла Ее называют Большой Игрой, Стратегией Для большинства людей доступ в Стратегию закрыт Войти в нее трудно Еще труднее – остаться Для этого необходимо выжить В Игре В мире викингов девятого века, который называется Мидгард Или в Техномире, где идет Путь императора Александр Мазин Пролог Медленно двигалось многотысячное войско Черные стяги пехоты, значки наемной конницы, разномастные дружины благородных Владык И во главе каждой тысячи – трубачи в зеленом и знаменосец, сжимающи Костер для инквизитора Александр Мазин В этой стране только мертвые сраму не имут В этой стране только мертвым дано говорить В этой стране, на развалинах Третьего Рима, Только и свету, что спать да молитву творить В этой стране, где свобода – не больше, чем право Сесть наугад в переполненный грязный вагон И, затаясь, набл Командир Ожидали ли вы попасть в горнило самой страшной войны в истории человечества? Вот и Михаил Солнцев, студентзаочник технического вуза, этого никак не ожидал.
Получив удар электрическим током, Михаил очнулся в июле 1941 года, в теле немецкого диверсанта из полка «Бранденбург800», который под видом кома

Александра Мазина слушать аудиокниги автора бесплатно

Александра Мазина слушать аудиокниги автора бесплатно

Все книги Александра Мазина

Белый Клинок (20:38)

В джунглях Черного континента нескольких минут достаточно, чтобы из путника превратиться в пищу. Если этот человек – не маг. Но даже маг не может сравниться в искусстве выживания с Черными Охотниками Гибельного леса.

Длительность: 20 ч. 38 мин.

Разбуженный дракон (15:53)

Дракон просыпается. Враг не побежден, он затаился. И пока Сантан – сын Тилода Зодчего наслаждается любовью Женщины Урнгура, колеса Судьбы неумолимо продолжают вращаться и Прошлое снова входит в Настоящее. Спящий дракон просыпается…

Длительность: 15 ч. 53 мин.

Отрицательный рейтинг (11:20)

Большая Игра. Стратегия. Войти в нее мало. Надо в ней выжить. В одном из трех доступных новичкам миров. В мире викингов Мидгарде. В мире мутантов, радиации и враждебных кланов Умирающей Земли. Или в Техномире, где идет непрерывная битва между людьми в боевых скафах и чудовищными…

Длительность: 11 ч. 20 мин.

Мы платим железом (12:09)

Настоящий подарок всем поклонникам приключений ярла Ульфа Черноголового. Еще больше сражений, дальних походов и рукопашных схваток. Они – те, кто платит железом, а не серебром. Те, кто берет то, что желает. Даже то, что удержать не по силам. И расплачиваются за ошибки они тоже железом. Сталью…

Длительность: 12 ч. 9 мин.

Король на горе (12:36)

Продолжение легендарного цикла «Викинг»! Как поступает викинг, которого оскорбили и унизили? Он мстит.

А если оскорбитель намного сильнее? Если он ищет лишь повод, чтобы уничтожить тех, кто больше не нужен. Что делает викинг? Он мстит. Ульф Хвити, викинг и вождь викингов. Он отомстит. Но сначала…

Длительность: 12 ч. 36 мин.

Игры викингов (10:17)

Сашка Первенцев попал в Игру случайно. Двум любителям смертельно опасного экстрима понадобился третий партнер. Он согласился… и оказался в Миргарде – мире викингов девятого века. Вращал весло драккара в семибалльный шторм, брал на абордаж фризские кнорры, вступал в поединки с берсерками, штурмовал…

Длительность: 10 ч. 17 мин.

Волки Одина (11:09)

Сашка Первенцев попал в Игру случайно. Двум любителям смертельно опасного экстрима понадобился третий партнер. Он согласился… и оказался в Миргарде – мире викингов девятого века. Вращал весло драккара в семибалльный шторм, брал на абордаж фризские кнорры, вступал в поединки с берсерками, штурмовал. ..

Длительность: 11 ч. 9 мин.

Возвращение ярла (11:42)

Сашка Первенцев попал в Игру случайно. Двум любителям смертельно опасного экстрима понадобился третий партнер. Он согласился… и оказался в Миргарде – мире викингов девятого века. Вращал весло драккара в семибалльный шторм, брал на абордаж фризские кнорры, вступал в поединки с берсерками, штурмовал…

Длительность: 11 ч. 42 мин.

Доблесть воина (10:29)

Княжич, рыцарь, ближний гридень великого князя — неплохой список достижений. Семнадцатилетний сын князь-воеводы Серегея Илья — опытный воин, могучий, умелый, знающий все, что должен знать воевода, владеющий полудюжиной языков, готовый повести в бой и десяток, и сотню, и тысячу, если понадобится….

Длительность: 10 ч. 29 мин.

Слепой Орфей (12:04)

Их пятеро. Но перешагнуть через смерть сумеет только один. Мистический триллер в стиле Дина Кунца и Стивена Кинга. Современные колдуны и современный Инквизитор объединяются против общего врага.

Длительность: 12 ч. 4 мин.

Библус — все аудиокниги на русском языке слушать онлайн бесплатно

Викинг. Мы платим железом. (сер.Викинг. Фантастика Александра Мазина) /Изд.»Эксмо»

Мазин А.В.

Аннотация

Они — те, кто платит железом, а не серебром. Те, кто берет то, что желает. Даже то, что удержать не по силам. И расплачиваются за ошибки они тоже железом. Сталью мечей и собственной кровью, если враг сильнее. Им привычно, когда смерть дышит в затылок. И что друзья — всегда рядом. Пока они живы. Потому что они — хирд. Боевая дружина тех, кто добыл себе право идти по узкому мосту между жизнью и смертью, между Мидгардом и Вальхаллой. Те, кто платит железом не потому, что у них нет серебра, а потому что они — викинги.

Дополнительная информация
Регион (Город/Страна где издана): Москва
Год публикации: 2018
Тираж: 11000
Дополнительный тираж: Да
Страниц: 416
Формат: 84×108/32
Ширина издания: 130
Высота издания: 200
Возраст от: 18
Полный список лиц указанных в издании: Мазин А. В.

Как найти в магазине

Нет отзывов о товаре


С этим товаром покупают

Краснодар | Линогравюра Александра Мазина

В картинной галерее Славянска-на-Кубани 4 марта 2016 г. впервые откроется выставка работ Александра Романовича Мазина, творившего в 1940-60 годах. 

Александр Романович Мазин родился в сентябре 1909 года в станице Славянской в семье столяра. Окончив мужскую гимназию, поступил в Ленинградскую Академию художеств, учился в мастерской профессора А.П. Эйслера. Свой выбор художник остановил на гравюре, и всю жизнь не расставался с резцом и кистью. Исключительный талант Мазина отмечала Анна Петровна Остроумова-Лебедева, называвшая художника своим заочным учеником.

  После окончания академии Мазин вернулся на Кубань, в станицу Славянскую, ставшую для него живительным источником творческого вдохновения. Работал художником в кинотеатре, а свободное время отдавал любимому делу.

  Экспозицию составили работы художника разных лет, долгое время хранившиеся в фондах Славянского историко – краеведческого музея, выполненные в технике линогравюры. В них предстает жизнь станицы Славянской 1940 – 60-х годов, неповторимая красота знакомых с детства уголков малой Родины. Из них можно узнать и о выращивании хлопка на полях Славянского района, и о сборе урожая в молодом совхозе «Сад – Гигант».

Членом Союз художников СССР Александром Мазиным создано более 100 оригинальных линогравюр, закупленных многими музеями страны. Его работы участвовали во многих союзных и зарубежных выставках, публиковались в журналах, по сюжетам художника печатались праздничные открытки.

Данный материал опубликован на сайте BezFormata 11 января 2019 года,
ниже указана дата, когда материал был опубликован на сайте первоисточника!

Ещё новости о событии:

Линогравюра Александра Мазина

В картинной галерее Славянска-на-Кубани 4 марта 2016 г. впервые откроется выставка работ Александра Романовича Мазина, творившего в 1940-60 годах.
11:24 03.03.2016 Департамент культуры — Краснодар

«Возвращение художника. Линогравюра Александра Мазина»

В картинной галерее г. Славянска-на-Кубани с 4 марта 2016 г. будет  открыта выставка под названием «Возвращение художника.
20:27 02.03.2016 Slavyansk.Today — Славянск-на-Кубани

Варяг — Аудиокниги-Попаданцы

Варяг 2/3 часть Цикл «Варяг» Книга первая Мазин

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Сергей Духарев – бывший десантник – и не думал, что обычная вечеринка с друзьями закончится для него в десятом веке. Русь. В Киеве – князь Игорь. В Полоцке – князь Рог-волт. С севера просачиваются викинги, с юга напирают кочевники-печенеги. Время становления земли русской. Время перемен. Для Руси и для Сереги Духарева. Чужак и оболтус, избалованный цивилизацией, неожиданно проявляет настоящий мужской характер. 

Место для битвы 1/2 часть Цикл «Варяг» Вторая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Последний год княжения великого князя Игоря. Сергей Духарев – командир летучего отряда варягов-разведчиков в Диком Поле. Хозары, печенеги, ромеи – все хотят сделать эти ковыльные степи своими. Одни – чтобы разбойничать, другие – чтобы торговать, третьи… Третьим, ромеям, все равно, кто будет владеть Степью. Лишь бы этот «кто-то» не угрожал Византии. Поэтому ромеи платят золотом, чтобы стравить русов и печенегов, венгров и хозар.

Князь 1/2 часть Цикл «Варяг» Третья книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Последний год княжения великого князя Игоря. Сергей Духарев – командир летучего отряда варягов-разведчиков в Диком Поле. Хозары, печенеги, ромеи – все хотят сделать эти ковыльные степи своими. Одни – чтобы разбойничать, другие – чтобы торговать, третьи… Третьим, ромеям, все равно, кто будет владеть Степью. Лишь бы этот «кто-то» не угрожал Византии. Поэтому ромеи платят золотом, чтобы стравить русов и печенегов, венгров и хозар.

Герой 1/2 часть Цикл «Варяг» Четвёртая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Святослав по договоренности с византийским базилевсом Никифором отправляется в поход на Булгарское царство. Вместе с ним ведет свою дружину выходец из нашего времени — воевода Сергей. А в это время к столице империи, созданной мечом Святослава, подходит большая печенежская орда.

Язычник 1/2 часть Цикл «Варяг» Пятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Кто он, внебрачный сын великого Святослава, язычник-братоубийца, силой захвативший великокняжий престол? Кто он, Владимир Красное Солнышко, положивший начало страшным княжьим усобицам, муж многих жен, правивший Русью долгих тридцать семь лет? Кто он, равный апостолам креститель Руси святой князь Владимир, заложивший фундамент будущей великой державы?

Княжья Русь 1/3 часть часть Цикл «Варяг»-6 Шестая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Сын великого Святослава Владимир победил. Теперь он – великий князь Киевский. Правление свое он начал с разрушения христианских церквей и воздвижения капищ. Но на одном лозунге «За старых богов!» государства не построишь. Надо воевать с врагами, надо оборонять рубежи, собирать сильную дружину, искать союзников и карать врагов.

Княжья Русь 3/3 часть часть Цикл «Варяг»-6 Шестая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Сын великого Святослава Владимир победил. Теперь он – великий князь Киевский. Правление свое он начал с разрушения христианских церквей и воздвижения капищ. Но на одном лозунге «За старых богов!» государства не построишь. Надо воевать с врагами, надо оборонять рубежи, собирать сильную дружину, искать союзников и карать врагов.

Государь 2/3 часть часть Цикл «Варяг»-7 Седьмая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. 

Крещение Руси, становление Государства, войны, политика, приключения воеводы киевского Сергея Духарева, его сыновей и, главное, подлинная история великого князя и государя Владимира Святославовича.

Богатырь 1/2 часть Цикл «Варяг»-8 Восьмая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Владимир Святославович. Креститель. Государь. Кесарь. Равных ему не было и не будет и тысячу лет спустя. И многие сотни лет после его кончины народ созданного Владимиром Государства Русь будет мечтать о возвращении прошлого. О мире, где правит Государь Красное Солнышко, а верные ему богатыри надежно хранят границы Руси.

Золото старых богов 1/2 часть Цикл «Варяг»-9 Девятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Великий князь Владимир, Красное Солнышко, Святой Креститель Руси, пришедший к власти по языческому праву, а потом самовластно сбросивший языческих идолов в Днепр. Государь, женившийся на византийской царевне и получивший право на царский (кесарский) титул. Вернее, завоевавший это право не только доблестью верной дружины, но и собственным мечом. Что известно о нем, величайшем из государей нашей истории, жившем тысячу лет назад?

Доблесть воина 1/2 часть Цикл «Варяг»-10 Десятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Княжич, рыцарь, ближний гридень великого князя – неплохой список достижений. Семнадцатилетний сын князь-воеводы Серегея, Илья – опытный воин, могучий, умелый, знающий все, что должен знать воевода, владеющий полудюжиной языков, готовый повести в бой и десяток, и сотню, и тысячу, если понадобится. Однако ему только семнадцать, и оттого чувства частенько перевешивают стратегический расчет.

Варяг 3/3 часть Цикл «Варяг» Книга первая Мазин

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Сергей Духарев – бывший десантник – и не думал, что обычная вечеринка с друзьями закончится для него в десятом веке. Русь. В Киеве – князь Игорь. В Полоцке – князь Рог-волт. С севера просачиваются викинги, с юга напирают кочевники-печенеги. Время становления земли русской. Время перемен. Для Руси и для Сереги Духарева. Чужак и оболтус, избалованный цивилизацией, неожиданно проявляет настоящий мужской характер.

Место для битвы 2/2 часть Цикл «Варяг» Вторая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Последний год княжения великого князя Игоря. Сергей Духарев – командир летучего отряда варягов-разведчиков в Диком Поле. Хозары, печенеги, ромеи – все хотят сделать эти ковыльные степи своими. Одни – чтобы разбойничать, другие – чтобы торговать, третьи… Третьим, ромеям, все равно, кто будет владеть Степью. Лишь бы этот «кто-то» не угрожал Византии. Поэтому ромеи платят золотом, чтобы стравить русов и печенегов, венгров и хозар.

Князь 2/2 часть Цикл «Варяг» Третья книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Последний год княжения великого князя Игоря. Сергей Духарев – командир летучего отряда варягов-разведчиков в Диком Поле. Хозары, печенеги, ромеи – все хотят сделать эти ковыльные степи своими. Одни – чтобы разбойничать, другие – чтобы торговать, третьи… Третьим, ромеям, все равно, кто будет владеть Степью. Лишь бы этот «кто-то» не угрожал Византии. Поэтому ромеи платят золотом, чтобы стравить русов и печенегов, венгров и хозар.

Герой 2/2 часть Цикл «Варяг» Четвёртая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Святослав по договоренности с византийским базилевсом Никифором отправляется в поход на Булгарское царство. Вместе с ним ведет свою дружину выходец из нашего времени — воевода Сергей. А в это время к столице империи, созданной мечом Святослава, подходит большая печенежская орда.

Язычник 2/2 часть Цикл «Варяг» Пятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Кто он, внебрачный сын великого Святослава, язычник-братоубийца, силой захвативший великокняжий престол? Кто он, Владимир Красное Солнышко, положивший начало страшным княжьим усобицам, муж многих жен, правивший Русью долгих тридцать семь лет? Кто он, равный апостолам креститель Руси святой князь Владимир, заложивший фундамент будущей великой державы?

Княжья Русь 2/3 часть часть Цикл «Варяг»-6 Шестая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Сын великого Святослава Владимир победил. Теперь он – великий князь Киевский. Правление свое он начал с разрушения христианских церквей и воздвижения капищ. Но на одном лозунге «За старых богов!» государства не построишь. Надо воевать с врагами, надо оборонять рубежи, собирать сильную дружину, искать союзников и карать врагов.

Государь 1/3 часть часть Цикл «Варяг»-7 Седьмая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин.

Крещение Руси, становление Государства, войны, политика, приключения воеводы киевского Сергея Духарева, его сыновей и, главное, подлинная история великого князя и государя Владимира Святославовича.

 .

Государь 3/3 часть часть Цикл «Варяг»-7 Седьмая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика,историческая фантастика. Александр Мазин. 

Крещение Руси, становление Государства, войны, политика, приключения воеводы киевского Сергея Духарева, его сыновей и, главное, подлинная история великого князя и государя Владимира Святославовича.

Богатырь 2/2 часть Цикл «Варяг»-8 Восьмая книга

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Владимир Святославович. Креститель. Государь. Кесарь. Равных ему не было и не будет и тысячу лет спустя. И многие сотни лет после его кончины народ созданного Владимиром Государства Русь будет мечтать о возвращении прошлого. О мире, где правит Государь Красное Солнышко, а верные ему богатыри надежно хранят границы Руси.

Золото старых богов 2/2 часть Цикл «Варяг»-9 Девятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Великий князь Владимир, Красное Солнышко, Святой Креститель Руси, пришедший к власти по языческому праву, а потом самовластно сбросивший языческих идолов в Днепр. Государь, женившийся на византийской царевне и получивший право на царский (кесарский) титул. Вернее, завоевавший это право не только доблестью верной дружины, но и собственным мечом. Что известно о нем, величайшем из государей нашей истории, жившем тысячу лет назад?

Доблесть воина 2/2 часть Цикл «Варяг»-10 Десятая книга.

Жанр: попаданцы, боевая фантастика, историческая фантастика. Александр Мазин. Княжич, рыцарь, ближний гридень великого князя – неплохой список достижений. Семнадцатилетний сын князь-воеводы Серегея, Илья – опытный воин, могучий, умелый, знающий все, что должен знать воевода, владеющий полудюжиной языков, готовый повести в бой и десяток, и сотню, и тысячу, если понадобится. Однако ему только семнадцать, и оттого чувства частенько перевешивают стратегический расчет.

Курс евро упал ниже ₽86 впервые с 18 февраля :: Новости :: РБК Инвестиции

Курс евро упал почти на ₽6 за день. Российская валюта укрепляется по отношению к евро и доллару на фоне продаж валютной выручки экспортерами

Фото: «РБК Инвестиции»

Курс евро на Московской бирже опустился в среду, 6 апреля, почти на ₽6, до ₽85,5975. В последний раз европейская валюта торговалась ниже отметки ₽86 18 февраля. Относительно предыдущей сессии евро подешевел на 6,5%.

Рубль также укрепляется относительно доллара. На минимуме сессии курс американской валюты падал до ₽79,49.

Изменение курса евро на торгах Московской биржи за год (Фото: «РБК Инвестиции»)

Рубль укрепляется на перспективах более широкого использования для оплаты российских внешних поставок, сообщил ведущий аналитик отдела глобальных исследований «Открытие Инвестиции  » Андрей Кочетков. Кроме того, текущий импорт существенно уступает объемам продажи внешней выручки со стороны экспортеров, отмечает эксперт.

Укреплению рубля не помешали даже жесточайшие западные санкции, рассказал аналитик «Финама» Александр Потавин. По его словам, сейчас, по сути, валютный курс — это отражение текущего баланса спроса и предложения со стороны продавцов-покупателей, импортеров и экспортеров. Поскольку участие ЦБ РФ на внутреннем валютном рынке сейчас сведено к минимуму, курс рубля также отражает ситуацию с торговым балансом России в марте, сообщил эксперт. Положительное сальдо торгового баланса очень сильно выросло с конца февраля.

Сегодняшняя позитивная реакция рубля на новые санкции, вероятно, была вызвана их предсказуемостью, сообщила аналитик «Велес Капитала» Елена Кожухова.

Курс доллара упал ниже ₽80 впервые с 22 февраля

Внутренний рынок сейчас руководствуется механизмами, внедренными ранее Центробанком, — речь идет о продаже валютной выручки экспортерами, падении импорта и сокращении спроса на иностранную валюту, которые создают для рубля практически идеальные условия, рассказал старший трейдер «Альфа-Капитала» Владислав Силаев. Хотя внешняя конъюнктура остается не самой позитивной для российской валюты, санкционные риски в курсе рубля сейчас мало учитываются.

Российская валюта отыграла все потери, которые понесла с начала спецоперации, и за последние три недели укрепилась более чем на 40%, отметила аналитик BCS Global Markets Наталья Лаврова. В краткосрочной перспективе относительно сильный торговый баланс будет продолжать способствовать укреплению рубля, что может позволить властям добиться прогресса в ослаблении контроля за движением капитала, сообщила Лаврова.

По мнению главного аналитика «Банки.ру» Богдана Зварича, текущее укрепление российской валюты не выглядит обоснованным и устойчивым, а основным фактором здесь выступают введенные ограничения.Он не исключает возобновления роста курса американской валюты. «Учитывая текущие уровни, часть инвесторов может начать наращивать валютную позицию для защиты средств от возможной новой волны ослабления рубля. При этом ближайшей целью подъема доллара может выступить отметка ₽90», — предупредил эксперт.

Следите за новостями компаний в нашей группе в сети «ВКонтакте»

Инвестиции — это вложение денежных средств для получения дохода или сохранения капитала. Различают финансовые инвестиции (покупка ценных бумаг) и реальные (инвестиции в промышленность, строительство и так далее). В широком смысле инвестиции делятся на множество подвидов: частные или государственные, спекулятивные или венчурные и прочие. Подробнее

Авторы

Геворг Шахназарян, Марина Мазина

Бумаги Fix Price на торгах Московской биржи подскочили на 37% :: Новости :: РБК Инвестиции

Бумаги торговой сети Fix Price вышли в лидеры роста на Московской бирже. Из-за резкого взлета цены биржа объявила дискретный аукцион по бумагам

Фото: «РБК Инвестиции»

Депозитарные расписки  торговой сети Fix Price взлетели на 37,3%, до ₽549,1 за бумагу по состоянию на 10:15 мск. Об этом свидетельствуют данные торгов Московской биржи.

В связи изменением цены в режиме основных торгов T+ ценным бумагам  Fix Price Мосбиржа объявила дискретный аукцион с 10:26 мск. По его окончании (по состоянию на 11:00 мск) рост бумаг замедлился до 27,8%, а цена опустилась до ₽511,1 за глобальную депозитарную расписку.

Динамика депозитарных расписок торговой сети Fix Price за день

Fix Price провела листинг на Лондонской и Московской биржах 10 марта 2021 года по верхней границе ценового диапазона размещения. Ретейлеру удалось привлечь $2 млрд с учетом опциона на дополнительное размещение бумаг. Рыночная капитализация компании составила около $8,3 млрд. Глобальные депозитарные расписки (ГДР) Fix Price Group обращаются на Московской бирже под тикером FIXP. На Лондонской фондовой бирже торги бумагами сети приостановлены с 3 марта.

Акционеры Fix Price одобрили смену юрисдикции компании с Британских Виргинских островов на Кипр на собрании 30 марта. Акционеры торговой сети также утвердили изменение организационно-правовой формы на публичную компанию с ограниченной ответственностью и смену названия компании на Fix Price Group plc.

Сеть магазинов Fix Price включает более 4900 магазинов в России и близлежащих странах. В 2021 году выручка сети магазинов низких фиксированных цен увеличилась на 21,3% по сравнению с прошлым годом, до ₽230,5 млрд, благодаря расширению сети магазинов и росту сопоставимых продаж (LFL). Чистая прибыль за 2021 год увеличилась на 21,7% и составила ₽21,4 млрд, при этом рентабельность по чистой прибыли составила 9,3%, что соответствует показателям за 2019 и 2020 годы. Общая сумма дивидендов Fix Price за 2021 год составила ₽15,6 млрд, или ₽18,3 на акцию или ГДР, или 73% чистой прибыли сети за 2021 год.

Власти рассмотрят вариант делистинга бумаг компаний РФ с иностранных бирж

Рекомендуем наш аккаунт в сети «ВКонтакте» — оперативный контент об инвестициях, много видео и полезных лайфхаков

Ценная бумага, привязанная к акциям определенной компании и выпущенная банком (банком-депозитарием).Главная возможность, которую дает инвестору депозитарная расписка, это возможность практически владеть акциями иностранной компании, но при этом оставаться в рамках законодательства банка-депозитария. Например, американская депозитарная расписка (АДР) на акции российской компании — это, с одной стороны, американская ценная бумага, торговля которой регулируется американским законодательством, с другой стороны, она дает право на долю прибыли и право голоса на собрании акционеров российской компании Финансовый инстурмент, используемый для привлечения капитала. Основные типы ценных бумаг: акции (предоставляет владельцу право собственности), облигации (долговая ценная бумага) и их производные. Подробнее

Автор

Марина Мазина

Магазин марихуаны

Abington подает в суд на HSBC Bank после потери 459 000 долларов от иностранного мошенника. сделал все возможным.

Компания Bud’s Goods & Provisions, принадлежащая Алексу Мазину из Вустера, впервые подала иск в суд штата в марте 2021 года, назвав подозреваемого в мошенничестве Лама Ян Вун Мертона. В сентябре Мазин добавил к иску банк HSBC, и с тех пор иск был передан в федеральный суд.

В судебном процессе адвокат Питер Даффи сказал, что Банк HSBC должен был знать, что счет, используемый хакером, открытый для личного пользования, использовался для перевода украденных денег.

Документы, полученные из банка Даффи, показывают, что в период с июля 2020 года по март 2021 года на счет Мертона было совершено 20 переводов на сумму более 10 000 долларов США, которые были переведены в тот же день, когда они были получены в Silvergate Bank. Silvergate заявляет, что специализируется на анонимной криптовалюте, которую невозможно отследить.

Даффи заявил в судебном процессе, что «множество других сторон» в Техасе и Британской Колумбии взломали свои учетные записи электронной почты и были обманом отправлены на счет Мертона для оплаты счетов.

«Несмотря на то, что ему стало известно об этих фактах, (банк HSBC) отказался предпринять шаги для предотвращения ущерба Bud’s и другим лицам, находящимся в аналогичном положении», — заявил Даффи в иске.

Bud’s Goods подает в суд на HSCB: Прочтите иск против банка HSBC

От посудомойщиков до владельцев ресторанов: Brothers откроют новую закусочную Rockland Stevie G’s

Мазин и его компания судятся с HSBC за конверсию за кражу деньги, небрежность, грубая небрежность, безрассудство, беспричинное и умышленное игнорирование вреда и пособничество и подстрекательство к мошенничеству.

Он требует возмещения убытков, возмещения украденных денег и оплаты услуг адвоката.

Даффи заявил в судебном процессе, что неизвестный человек по имени «Джон Доу» взломал и отследил учетную запись электронной почты Мазина и создал ложный адрес электронной почты, который почти совпадал с адресом электронной почты, используемым подрядчиком, выполняющим работу в его Магазин Abington в 2020 году.

16 декабря 2020 года подрядчик отправил Мазину законный счет на оплату работ в магазине на сумму 459 153 долларов США. Двумя днями позже Мазин отправил электронное письмо подрядчику с просьбой дать инструкции о том, как перевести ему платеж.Неизвестный человек, работающий на Мертона, менее чем через час отправил Мазину электронное письмо с поддельным адресом электронной почты с инструкциями по подключению учетной записи Мертона, говорится в иске Даффи.

Два дня спустя подрядчик отправил Mazin инструкции для законного банковского перевода, но хакер удалил их, говорится в иске Даффи.

Основание бизнеса по производству марихуаны: «История иммигранта и Вустера»: владелец Bud’s Goods делится с родителями американской мечтой

Мазин отправил еще одно электронное письмо, спрашивая у подрядчика, может ли он заплатить чеком, и хакер ответил теми же инструкциями по проводке.Затем Мазин отправил телеграмму, в которой было указано, что она предназначена для счета за строительный проект, – сказал Даффи в иске.

«HSBC Bank знал или должен был знать, что строительный проект, упомянутый в корреспонденции банка-отправителя, не был обоснованно связан с личным счетом Мертона, резидента Гонконга, особенно на фоне большого объема других подозрительных транзакций», — сказал Даффи. в судебном процессе

Ни Мазин, ни Даффи не ответили на запросы о комментариях.Представитель банка HSBC заявил, что у компании нет комментариев. У него есть время до 27 января, чтобы подать ответ на жалобу в суд.

Спортивные состязания в старшей школе: Многоборье Фанары приводит к тому, что мальчики Абингтона выигрывают у Машпи в баскетболе

Спасибо нашим подписчикам, которые помогают сделать это освещение возможным. Если вы не являетесь подписчиком, рассмотрите возможность поддержки качественной местной журналистики с помощью подписки Patriot Ledger. Вот наше последнее предложение.

Свяжитесь с репортером Уилером Каупертуэйтом по адресу [email protected]ком.

Mass Talent — Алекс Мазин

В: Какие у вас были предвзятые представления об индустрии каннабиса и как они изменились с тех пор, как вы присоединились к ней?

A: Честно говоря, если бы я знал, во что ввязываюсь, я бы, наверное, усомнился в своей способности добиться успеха. Я бы не подумал, что это возможно (создать и запустить компанию по производству каннабиса). Теперь я делаю это день за днем, и когда я оглядываюсь назад на то, что нужно, чтобы добраться туда, где мы есть, и что потребуется, чтобы добраться туда, куда мы идем, я шокирован тем, что добился этого, но я горжусь и одновременно поражен.

Потребовалось множество различных навыков, которыми я раньше не обладал: от того, чтобы стать кем-то вроде политика, чтобы ориентироваться в местных муниципалитетах и ​​постановлениях штата, найти и нанять команду, которая поможет мне собрать все это воедино, до поиска инвесторов, стать юрист без юридического образования и проектировщик здания без архитектурного образования.

Итак, я ценю то, где мы находимся сегодня. Потому что как бизнес-оператор я был вовлечен в то, о чем я понятия не имел — если подумать, 4 года назад никто не знал, что такое индустрия каннабиса и насколько сложной она будет.На мой взгляд, если вы просто приходите в эту отрасль с подходом «мне нужно немедленно добраться до места назначения», и вы не цените путешествие, это не путь для вас.

Вы должны научиться принимать вызовы, потому что они неизбежны — и это вызовы, которые вы не можете предсказать, так что это похоже на то, что вы должны возлагать надежды на себя, а не на отрасль. Мое ожидание от себя — никогда не сдаваться и быть благодарным за то, что являюсь частью этой отрасли.


В: Какой опыт работы или ситуации до употребления каннабиса подготовили вас к работе в этой отрасли?

A: Я работал каждый день своей жизни с 13 лет, и я думаю, что этот опыт подготовил меня к любой работе. В конце концов, все, что нужно, это тяжелая работа и настойчивость. Это не ракетостроение — чтобы добиться успеха в каннабисе или любой другой отрасли, нужны самоотверженность, страсть и тяжелая работа. Если вы не сдадитесь, вы доберетесь туда, куда вы идете или куда хотите попасть, но начало всегда самое трудное, поэтому вам нужно сначала начать, а затем просто продолжать идти.

Вторая часть — это наличие действительно хороших коммуникативных навыков и использование их для построения отношений в индустрии каннабиса. Нам еще так рано, поэтому традиционные деловые навыки построения отношений на этом этапе являются неотъемлемыми. Покажитесь — покажите свое лицо (больше обращаясь к миру до COVID) и не прячьтесь за электронными письмами. Для меня так важно показывать свое лицо, и я действительно думаю, что это одна из причин, по которой мы находимся там, где мы есть сегодня. Всегда было лицо и имя, с которыми люди могли связаться, будь то на государственном уровне.Муниципальный уровень, или потребительский уровень.


В: Каковы некоторые из самых больших проблем или препятствий в индустрии каннабиса в Массачусетсе?

О: Поскольку мы занимаемся розничной торговлей, нам приходится сталкиваться с обслуживанием, поэтому одной из проблем является поиск хороших людей для добавления в команду. Роли, ориентированные на клиентов, необходимы для нашего успеха, эти члены команды представляют Bud и наш бренд. Они действуют как продолжение бренда и составляют основную часть опыта покупателя в магазине.

Kin17, ядерный белок мышиных цинковых пальцев, который преимущественно связывается с искривленной ДНК | Исследование нуклеиновых кислот

Получить помощь с доступом

Институциональный доступ

Доступ к контенту с ограниченным доступом в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок. Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту следующими способами:

Доступ на основе IP

Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов.Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с проверкой подлинности IP.

Войти через свое учреждение

Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения.

Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

  1. Щелкните Войти через свое учреждение.
  2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа.
  3. Находясь на сайте учреждения, используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

Войти с помощью читательского билета

Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

Члены общества

Многие общества предлагают своим членам доступ к своим журналам с помощью единого входа между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Из журнала Oxford Academic:

  1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
  2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для своих членов.

Личный кабинет

Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

Некоторые общества используют личные учетные записи Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

Институциональная администрация

Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью.Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

Просмотр ваших зарегистрированных учетных записей

Вы можете одновременно войти в свою личную учетную запись и учетную запись своего учреждения. Щелкните значок учетной записи в левом верхнем углу, чтобы просмотреть учетные записи, в которые вы вошли, и получить доступ к функциям управления учетной записью.

Выполнен вход, но нет доступа к содержимому

Oxford Academic предлагает широкий ассортимент продукции.Подписка учреждения может не распространяться на контент, к которому вы пытаетесь получить доступ. Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому контенту, обратитесь к своему библиотекарю.

Не думаете, что сможете заработать на 30-долларовой восьмой? Подумайте еще раз.

Мнения, выраженные участниками Entrepreneur , являются их собственными.

Алекс Мазин является основателем и генеральным директором Bud’s Goods and Provisions, сети магазинов по продаже каннабиса для взрослых в Массачусетсе, предлагающих большой выбор продуктов с каннабисом, в том числе одно из первых предложений штата под белой маркой, Lil’ Buds.

Товары и провизия Бада

Он хочет создать первый узнаваемый бренд каннабиса на Восточном побережье в США. в области стратегического управления и предпринимательства. Прежде чем выйти на рынок каннабиса в 2014 году, Мазин провел почти десять лет в качестве консультанта по стратегическому управлению в области наук о жизни в консалтинговой фирме и компании из списка Fortune 100.

По теме: Самые быстрорастущие потребители каннабиса могут вас удивить

Как вы помогаете нормализовать употребление каннабиса в штате, где многие все еще считают его подпольным и незаконным?

Алекс:  Мы находимся рядом с CVS, Dunkin’ Donuts и Bank of America.Это действительно нормально. Иметь парковку рядом с местом на главном коридоре, по которому проезжают 17 000 автомобилей, это нормально. Возможность открыть дверь и войти, не показывая свое удостоверение личности камере, которая будет включена, — это нормально. Когда вас приветствуют в дружеской манере и помогают создать впечатление, что вы покупаете что-то приятное, это нормально. В конечном счете, мы просто пытаемся сопоставить покупательский опыт с поведением потребителей, а не преобразовывать потребительское поведение в соответствие с покупательским опытом.

Изображение предоставлено: Bud’s Goods and Provisions

Чем Lil’ Buds отличается от других брендов?

Алекс:  Lil’ Buds — это «Народный восьмой» — восьмой напиток самого доступного качества в штате Массачусетс.

Это маленькие шишки под брендом Lil’ Buds, которые в настоящее время производятся в клиниках Revolutionary. Таким образом, это одни и те же штаммы, подлежащие одинаковым испытаниям и контролю качества. Это просто шишки меньшего размера.Вы получаете 3,5 грамма или восьмую за 30 долларов плюс налог.

Средняя восьмая в Массачусетсе стоит 50 долларов плюс налог. У нас 30 долларов плюс налог. Это почти 50-процентная скидка. Потребитель каннабиса знает, что качество и размер шишки не определяют качество цветка.

Целое движение за социальную справедливость и справедливую справедливость для всех не произойдет, пока цены не снизятся. Как владелец аптеки каннабиса, я просто хочу, чтобы люди имели доступ к каннабису на законных основаниях, это было доступно, потому что это то, что я купил бы, и это то, что я действительно использую.

Этой осенью мы надеемся начать предлагать Lil’ Jay’s в местном Абингтоне. Я люблю курить прероллы. Я всегда хотел отказаться от очереди перед роликом, но было сложнее упаковать, облегчить и организовать все это. Вот почему мы первыми запустили Lil’ Buds. Но Little Jay’s будет состоять из десяти упаковок прероллов весом 0,35 г, что мы считаем одноразовым косяком. А та 10 пачек по 3,5 г такая же восьмая.

В: Как вы получили бренд White Label в Массачусетсе?

Алекс:  Я говорил с каждой компанией и сделал им предложение!

Суть в том, что предложение не всегда будет меньше спроса.В конце концов, это уходит, и это происходит очень быстро здесь, в каннабисе. Итак, если вы являетесь предприятием, которое производит 100 процентов чего-либо, я предлагаю вам способ избавиться от 25 процентов этого продукта с помощью продукта, который проникнет на рынок сейчас, в то время как затраты на привлечение потребителей будут самыми низкими из когда-либо существовавших.

Когда потребитель к чему-то проявляет лояльность, потребуются ракетные двигатели, чтобы избавиться от них. Давайте захватим их, пока мы можем.

Пока все пытаются выжать из потребителей доллары, давайте предложим им доступный по цене качественный продукт.

В: Чему профессионал каннабиса Восточного побережья может научиться из того, что мы видели на Западе?

Алекс:  Нам повезло, что у нас есть данные от тех, кто был до нас. Я учусь у них тому, как резать пирог, чтобы дать потребителям то, что они хотят. Благодаря опыту в Вашингтоне, Орегоне и Колорадо мы получили преимущество в знании соотношения продаж жевательных резинок и цветов или предпочтений в шоколадных батончиках по сравнению с жевательными резинками. Они создали эти данные, и это действительно похоже на нас здесь.

Как владелец бизнеса, я постоянно думаю о том, в каком направлении я хочу развиваться или какие области я буду изучать дальше. Я могу лучше понять все эти возможности из того, что нам показало Западное побережье.

Но я предсказываю, что со всеми академическими кругами, которые у нас есть в Массачусетсе и на Восточном побережье, в сочетании с большей частью индустрии здравоохранения, мы увидим гораздо больше достижений на научном фронте, выходящих отсюда, и это действительно собирается катапульта, чем станет каннабис, как его потребляют и получают.

Я думаю, что Восточное побережье в конечном итоге будет играть большую роль, чем Западное побережье.

В: Какое поведение потребителей вы наблюдаете и как оно изменилось в Массачусетсе с тех пор, как запрет на использование для взрослых был отменен.

Алекс:  Потребители больше не тратят большие суммы на покупку каннабиса на унаследованном рынке, потому что они не уверены, когда произойдет следующая сделка или будет ли у них доступ к чему-то столь же хорошему в следующий раз. Итак, потребители любят просто иметь постоянный доступный продукт.

Еще одна вещь, которая действительно нравится покупателям, — это разнообразие. В прошлом месяце мы добавили более 650 различных SKU, и это от 20 до 25 новых продуктов в день, добавляемых в наше меню. Возможно разные штаммы; возможно разные вкусы съестных припасов; возможно разные предварительно прокатанные размеры и упаковки.

Одна из причин, по которой мы называем себя Bud’s, заключается в доверии наших клиентов к нашим торговым представителям и нашим консультантам. Они друзья; они относятся к ситуации, основанной на первом имени. Наша цель — просто заставить людей доверять нам то, что они ищут на регулярной основе.

границ | RAD52: парадигма синтетической летальности и новые разработки

Введение

Rad52 был впервые идентифицирован вместе с большой группой белков гомологичной рекомбинации (HR) при скрининге мутантов S. cerevisiae с дефицитом репарации ДНК после ионизирующего облучения (Game и Мортимер 1974). Эти белки (которые включают Rad52, Rad50, Rad51, Rad54, Rad55, Rad57, Rad59, Rdh54, Mre11 и Xrs2) были вместе названы генами группы эпистаза RAD52 из-за того, что все эти гены Δrad52 демонстрировали наиболее серьезный дефект в двойных генах. ремонт разрыва нити (DSB).Более того, RAD52 оказался критически важным для большинства, если не всех, событий рекомбинации у дрожжей, включая мейотическую рекомбинацию, интеграцию гомологичной ДНК и переключение типа спаривания (Malone et al., 1980; Symington 2002). Напротив, роль RAD52 млекопитающих в значительной степени не изучена из-за отсутствия фенотипа репарации или рекомбинации ДНК в RAD52-дефицитных клетках. Однако недавние открытия указывают на множественные новые и интригующие функции RAD52 в клетках млекопитающих. Недавние работы показали, что из-за важной роли RAD52 в различных аспектах ответа на повреждение ДНК (DDR) мутации RAD52 могут вызывать синтетическую летальность в клетках с дефицитом генов BRCA1, BRCA2, PALB2 или RAD51C.Дефицит этих генов является причиной почти половины случаев наследственного рака молочной железы и яичников, а также рака яичников, а также значительной части случаев рака предстательной железы и поджелудочной железы (Feng et al., 2011; Nogueira et al., 2019; Gottifredi and Wiesmuller, 2020). Таким образом, Rad52 имеет потенциал в качестве терапевтической мишени при лечении этих и некоторых других видов рака. Здесь мы сосредоточимся на последних достижениях в понимании роли RAD52 в различных путях репарации ДНК, а также на работе, которая ведется по разработке ингибиторов RAD52, которые могут служить лекарствами от рака.

Обзор функций RAD52 в восстановлении ДНК

Геномная ДНК постоянно подвергается воздействию побочных продуктов эндогенного метаболизма, экзогенных химических веществ и стрессов окружающей среды, таких как ультрафиолетовое излучение. В ответ клетки разработали многочисленные механизмы защиты и восстановления ДНК для поддержания стабильности генома. Неправильно восстановленное повреждение ДНК может быть мутагенным и привести к раку (Hoeijmakers 2009). Одним из наиболее опасных типов повреждений ДНК является DSB, и наиболее точным способом восстановления DSB является путь HR.Заметный этап HR осуществляется рекомбиназным белком RAD51 в конъюгации со вспомогательными белками. После репликации ДНК и образования сестринской хроматиды RAD51 будет связываться с резецированным концом одноцепочечной ДНК (оцДНК) DSB, формировать нуклеопротеиновую нить и искать гомологичную последовательность ДНК на интактной сестринской хроматиде (рис. 1А). . Чтобы получить доступ к резецированному концу, RAD51 должен конкурировать с ssDNA-связывающим белком репликации белка A (RPA), который повсеместно встречается у всех эукариот.Чтобы успешно конкурировать с высоким сродством RPA к одноцепочечной ДНК, RAD51 требуется белок-медиатор (Sung 1997; Kowalczykowski 2015). Основным медиатором у почкующихся дрожжей является Rad52, который способствует замещению RPA с помощью Rad51 (Sung and Klein 2006). У млекопитающих эту главную роль медиатора RAD51 выполняет BRCA2 (Esashi et al., 2007; Zelensky et al., 2014; Scully et al., 2019). Тем не менее, RAD52 млекопитающих сохраняет способность физически взаимодействовать с RAD51 и RPA, но роль этих взаимодействий является предметом исследования.

РИСУНОК 1 . Сравнение путей репарации ДНК, опосредованных RAD51 и RAD52. (A) Во время гомологичной рекомбинации (HR) концы двухцепочечного разрыва (DSB) разрезаются нуклеазами (например, комплексом MRN) [см. (Zhao et al., 2020) о механизме действия], обнажая одиночные -нить ДНК (оцДНК), которая связывается с RPA. Затем белок-медиатор BRCA2 инициирует загрузку RAD51 на оцДНК, помогая вытеснить RPA. RAD51 олигомеризуется, образуя нуклеопротеиновую нить, а затем ищет гомологичную последовательность ДНК на интактной хромосоме.Филамент RAD51 проникает в интактную двухцепочечную ДНК, образуя структуру D-петли. Дальнейшая обработка ДНК-полимеразами, реконструкторами хроматина (например, RAD54), нуклеазами и лигазами восстанавливает интактную последовательность ДНК посредством безошибочной репарации. (B) Альтернатива HR, одноцепочечный отжиг (SSA) начинается после резекции со связыванием RAD52 с оцДНК. RAD52 способствует отжигу открытых гомологичных участков одноцепочечной ДНК по обе стороны от DSB. Обработка отожженной ДНК нуклеазами (например, ERCC1/XPF) приводит к подверженной ошибкам репарации, поскольку последовательности между гомологичными областями теряются. (C) RAD52 также распознает и восстанавливает остановившиеся вилки репликации посредством репликации, индуцированной прерыванием (BIR) . Структура расщепляется эндонуклеазным комплексом MUS81 и обрабатывается EEPD1 (Kim et al., 2017; Sharma et al., 2020). Связанный с одним концом разрыва ДНК, RAD52 вторгается в двухцепочечную ДНК с образованием D-петли. ДНК-полимераза содержит неферментативную субъединицу POLD3, которая, по-видимому, специфична для этого типа восстановления.

Филамент RAD51 ищет гомологичную ДНК на сестринской хроматиде и выполняет обмен цепями для создания совместной молекулы, также известной как D-петля.Из D-петли ДНК-полимераза затем использует гомологичную цепь ДНК в качестве матрицы и 3′-конец разорванной цепи ДНК в качестве праймера для начала синтеза репарации ДНК. Второй конец DSB захватывается RAD52 и отжигается со смещенной цепью D-петли, чтобы обеспечить матрицу для синтеза второй цепи. По завершении синтеза ДНК D-петли могут быть диссоциированы с помощью RAD54, АТФ-зависимого моторного белка, который взаимодействует с RAD51 и способствует миграции ветвей, или с помощью хеликаз, таких как BLM (van Brabant et al., 2000; Бугреев и др., 2006; Бугреев и др., 2007). ДНК удлиняется с помощью ДНК-полимеразы, а затем отжигается с частью одноцепочечной ДНК второго разорванного конца ДНК; с последующим заполнением промежутков, удалением лоскута и запечатыванием надрезов с помощью ДНК-полимераз. Затем флэп-нуклеазы и лигазы восстанавливают исходную последовательность ДНК (Kawale and Sung 2020).

С точки зрения точности предпочтительнее восстанавливать все повреждения ДНК с помощью HR. Однако предпочтение сестринских хроматид ограничивает большую часть активности HR поздней S/G 2 фазой клеточного цикла.Кроме того, механизм управления персоналом требует много времени. Даже при работе на полную мощность RAD51-зависимый HR может одновременно обрабатывать не более 5 DSB в клетке (Mladenov et al., 2020). Чтобы восстановить около 50 DSB, которые нормальная клетка испытывает в течение одного клеточного цикла (Hoeijmakers 2009), клетка полагается на другой путь, называемый классическим негомологичным соединением концов ДНК (c-NHEJ) (Vilenchik and Knudson 2003). Здесь гетеродимер Ku70/80, ДНК-PKcs и ДНК-лигаза IV с несколькими вспомогательными белками способствуют повторному соединению концов ДНК путем лигирования (Chang et al., 2017; Гош и Рагхаван, 2021 г.). c-NHEJ быстрый и эффективный; не требует гомологичных последовательностей и восстанавливает разрыв с минимальной потерей последовательности ДНК. В настоящее время неизвестна роль RAD52 в c-NHEJ.

Во время сильного стресса DSB (например, во время репликации ДНК) репарация DSB также может происходить с помощью путей альтернативного соединения концов ДНК (a-EJ) и одноцепочечного отжига (SSA). В a-EJ нуклеазный комплекс MRN-CtIP генерирует короткие (<20 п.н.) резецированные концы в DSB (Bhargava et al., 2016; Чанг и др., 2017). Поли-АДФ-рибозополимераза-1 (PARP1) и ДНК-полимераза θ отжигают микрогомологии (~10 п.н.) между концами ДНК с последующим процессингом концов, опосредованным XRCC1 и ДНК-лигазой III (Srinivasan et al., 2019), в результате чего образуется интактная ДНК. молекула. Сообщалось, что a-EJ частично зависит от RAD52, вероятно, из-за активности отжига RAD52 (Kan et al., 2017; Hendrickson 2020), которая предотвращает преждевременное использование a-EJ до тех пор, пока клетка не войдет в митоз (Llorens-Agost et al., 2021). RAD52 также ингибирует PARP-опосредованную репарацию одноцепочечных разрывов, препятствуя совместной локализации XRCC1 и ДНК-лигазы III (Wang et al., 2021).

RAD52 играет важную роль во время SSA. Подобно основному механизму HR, концы DSB в SSA разрезаются геликазами (BLM и WRN) и нуклеазами (DNA2, CtIP и EXO1) с образованием длинных сегментов ssDNA (Ceccaldi et al., 2016). Затем белок RAD52 связывается с резецированными концами ДНК (Hanamshet et al., 2016) и способствует отжигу гомологических участков одноцепочечной ДНК (>30 п.н.) (рис. 1В). После отжига комплекс ERCC1-XPF связывается с N-концевым доменом RAD52, чтобы ослабить SSA-активность RAD52, одновременно повышая свою собственную эндонуклеазную активность (Motycka et al., 2004). Комплекс RAD52-ERCC1-XPF локализуется в интермедиате репарации и расщепляет 3′-хвосты одноцепочечной ДНК, которые образуются в результате отжига RAD52 гомологичных последовательностей вместе. Промежутки заполняются неидентифицированными полимеразами, а концы ДНК соединяются ДНК-лигазой I (Bhargava et al., 2016). Во время обработки в a-EJ и SSA одна из двух исходных гомологичных областей вместе с промежуточной ДНК удаляются. Таким образом, в отличие от HR, эти альтернативные пути подвержены ошибкам/мутагенны. Было показано, что SSA может вызывать межхромосомные транслокации между двумя DSB, происходящими одновременно между двумя разными наборами повторяющихся элементов.В этом случае SSA приводит к потере одного повтора на каждой хромосоме (Elliott et al., 2005).

Новое внимание было направлено на пути восстановления a-EJ и SSA после того, как было показано, что ингибиторы PARP эффективны при лечении рака с дефицитом BRCA. Раковые клетки с дефицитом BRCA дефектны по HR. Как следствие, их выживание становится зависимым от других путей репарации ДНК. Ингибиторы PARP1 являются клинически одобренными препаратами для лечения некоторых видов рака с дефицитом BRCA (Myers et al., 2020). Недавние работы показали, что из-за его важной роли в различных аспектах DDR RAD52 также имеет потенциал в качестве терапевтической мишени при лечении наследственного рака молочной железы, яичников и некоторых других видов рака (Feng et al., 2011; Nogueira et al. , 2019; Gottifredi and Wiesmuller, 2020).

Биохимическая активность RAD52

RAD52 человека представляет собой белок из 418 аминокислот (46 кДа) с двумя доменами. N-концевой домен содержит два ДНК-связывающих домена и является высококонсервативным среди эукариот (42% идентичности между H.sapiens и гомологов S. cerevisiae ) (Hanamshet et al., 2016). Кристаллическая структура этого высокостабильного домена показала, что N-концевой домен RAD52 олигомеризуется с образованием некамерной кольцевой структуры (Kagawa et al., 2002; Singleton et al., 2002). Основание этого кольца образует большой положительно заряженный канал, вмещающий около 40 нуклеотидов оцДНК на кольцо. RAD52 способствует отжигу оцДНК (Mortensen et al., 1996; Kagawa et al., 2001; Khade and Sugiyama 2016; Saotome et al., 2018).Опосредованный RAD52 отжиг оцДНК сохраняется в присутствии RPA (Sugiyama et al., 1998) и необходим для способности RAD52 выполнять репарацию SSA. Вторичный сайт связывания ДНК проходит параллельно первичному сайту связывания одноцепочечной ДНК во внешней части кольцевой структуры. Этот сайт размещает двухцепочечную ДНК (dsDNA) или ssDNA, играет роль во время отжига ssDNA и позволяет RAD52 осуществлять обмен цепями ДНК (Kagawa et al., 2008). Подобно RAD51, RAD52 может способствовать образованию D-петли между одноцепочечной ДНК и плазмидной ДНК (Kagawa et al., 2001). Через свои два сайта связывания с ДНК RAD52 связывает одноконцевой DSB и выполняет обмен цепями с образованием структуры D-петли в механизме, называемом репликацией, индуцированной разрывом (BIR) (рис. 1C) (Kagawa et al., 2001; Llorente et al.). др., 2008). Эта активность прекращается, когда любой сайт связывания ДНК инактивируется в результате мутации (Ханамшет и Мазин, 2020). Затем разрыв восстанавливается с помощью POLD3-зависимого синтеза ДНК (Lemacon et al., 2017). В отличие от RAD51, RAD52 не образует длинных филаментных структур на оцДНК и не гидролизует АТФ; вместо этого RAD52 образует большие коагрегированные кольцевые структуры через свой С-концевой домен (Ranatunga et al., 2001), которые облегчают отжиг одноцепочечной ДНК (Kagawa et al., 2008; Saotome et al., 2018).

С-концевой домен RAD52 также содержит области, которые связываются с RPA (Shinohara et al., 1998) и RAD51 (Shen et al., 1996). Хотя человеческий RAD52 связывается непосредственно с RPA, это взаимодействие не является существенным для основных функций RAD52 при репарации ДНК, поскольку одного N-концевого домена RAD52 было достаточно для поддержания жизнеспособности BRCA-дефицитных клеток (Hanamshet and Mazin 2020). У дрожжей Rad52 связывание с RPA участвует в медиаторной функции Rad52.Дрожжевой Rad52 связывает как RPA, так и Rad51, что приводит к вытеснению RPA с концов резецированной одноцепочечной ДНК и стимуляции образования нуклеопротеиновых филаментов Rad51 (Sung 1997; New et al., 1998; Shinohara et al., 1998; Gibb et al., 2014; Ма и др., 2017). Роль взаимодействий человеческого RAD52 с RAD51 и RPA еще предстоит полностью понять. Мы показали, что взаимодействие RPA-RAD52 необходимо для стимуляции активности обмена обратной цепи РНК RAD52 с помощью RPA (Mazina et al., 2017).

RAD52 Во время выбора пути DDR

Понимание правил, регулирующих конкуренцию и сотрудничество между c-NHEJ, HR, SSA и a-EJ для восстановления DSB, остается открытой темой исследования.Обширные резецированные концы ДНК действуют как сигнал, способствующий RAD51-направленной репарации и подавлению c-NHEJ. По умолчанию p53-связывающий белок 1 (53BP1) подавляет резекционную активность комплекса MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), ограничивая ЧСС во время фазы G 1 . Но как только клетка входит в S-фазу, киназа с мутацией атаксии-телеангиэктазии (ATM) рекрутируется в место повреждения посредством взаимодействия с MRN и активируется посредством аутофосфорилирования в Ser 1981 (Shiloh and Ziv 2013). Затем ATM фосфорилирует другие белки-мишени, такие как гистон h3AX, на Ser139 (γ-h3AX).Это событие фосфорилирования стимулирует рекрутирование BRCA1 (Delia and Mizutani 2017). BRCA1 взаимодействует с MRN и CtIP, способствуя обширной резекции концов экзонуклеолитическим комплексом EXO1-DNA2 и обнажая 3’-концы одноцепочечной ДНК (Reginato and Cejka 2020).

После резекции медиаторные белки, включая RAD52, PARP1 и BRCA2, конкурируют друг с другом и с белками, чувствительными к повреждению ДНК, ранее рекрутированными в место повреждения. Эта конкуренция частично модулируется клеточными сигналами, передаваемыми посредством посттрансляционных модификаций.Гистонацетилтрансфераза p300/CBP играет роль в регуляции транскрипции, репликации и репарации ДНК (Dutto et al., 2018). Например, он ацетилирует гистоны, чтобы расслабить хроматин и повысить доступность ДНК для других белков. RAD52 также ацетилируется с помощью p300/CBP в сайтах DSB и деацетилируется с помощью SIRT2/SIRT3 (Yasuda et al., 2018). Ацетилированная форма RAD52 сохранялась в местах повреждения ДНК дольше, чем мутант RAD52 с дефицитом ацетилирования, содержащий десять замен аргинина.Этот мутант RAD52 также снижает способность очагов RAD51 сохраняться в сайтах DSB. Мутант, имитирующий ацетилирование RAD52, содержащий десять глутаминов, имел более высокое сродство к RAD51 и RPA в дрожжевой двугибридной системе. Было высказано предположение, что конкуренция между RAD52 и BRCA2 делает возможной экспансию нуклеопротеиновых филаментов RAD51 после инициации с помощью BRCA2 (Yasuda et al., 2018). В этом сценарии ацетилирование RAD52 будет действовать как сигнал для продвижения путей репарации, направленных на гомологию.

DSS1 (Sem1 в дрожжах) представляет собой небольшой высококислотный белок, который связывает BRCA2 и стимулирует образование филаментов RAD51 (Liu et al., 2010). Совсем недавно было также обнаружено, что он связывает RAD52 и стимулирует активность его отжига одноцепочечной ДНК и образования D-петли (Stefanovie et al., 2020). DSS1, по-видимому, не связывается с ДНК сам по себе; вместо этого он усиливает активность связывания ssDNA BRCA2 и RAD52, чтобы облегчить начальные этапы репарации DSB (Zhao et al., 2015).

Активность RAD52 также модулируется несколькими событиями фосфорилирования. Циклинзависимая киназа 1 (CDK1) регулирует переход через клеточный цикл, связываясь с фазоспецифичными циклинами.У дрожжей гомолог CDK1, Cdc28, связанный с циклинами Clb2 или Clb3, фосфорилирует Rad51 по S125 и S375, увеличивая аффинность связывания с одноцепочечной ДНК; и Rad52 в Thr412, чтобы способствовать олигомеризации RAD52 (Lim et al., 2020). Эти остатки сохраняются от дрожжей до человека (Hanamshet et al., 2016; Kelso et al., 2017), но еще неизвестно, происходят ли эти модификации у высших эукариот. У людей RAD52 фосфорилируется по Y104 с помощью ATM-активируемой киназы c-ABL. Эта модификация усиливает активность отжига одноцепочечной ДНК RAD52 за счет ингибирования связывания ДНК во вторичном сайте (Honda et al., 2011).

Механизм, посредством которого передача сигналов определяет путь восстановления, не ясен, но одним из определяющих факторов, по-видимому, является уровень повреждения ДНК. Во время фазы G 2 RAD51-зависимый HR может эффективно функционировать только при низкой нагрузке DSB, которая типична при нормальном росте клеток. Связывание RAD51 с хроматином насыщается при ~20% общего количества RAD51 даже при высоких уровнях ионизирующего излучения (Mladenov et al., 2020). Было показано in vivo , что эффективное формирование очагов RAD51 в DSB зависит от необходимого связывания 53BP1 (Ochs et al., 2016). Истощение 53BP1 (как это происходит при высоких DSB) ограничивало способность RAD51 образовывать стабильные очаги. Как следствие, HR не вносит значительного вклада в репарацию, когда клетка перегружена DSB. В ячейках с высоким DSB (около 50 одновременных DSB) HR обрабатывает около 5 ремонтов одновременно (10%). В то время как RAD51-зависимая репарация подавляется при высоком DSB, концевая резекция — нет. Чтобы поддержать насыщенный путь RAD51 HR, активируется RAD52-зависимый путь SSA. Эта активация может быть достигнута за счет конкуренции между 53BP1 и белком убиквитинлигазы E3 RNF169.Сверхэкспрессия RNF169 или нокаут 53BP1 или BRCA2 в репортерных клеточных линиях приводит к гиперактивной репарации SSA (Tutt et al., 2001; An et al., 2018). Путь SSA активируется при дозах IR, в 4 раза превышающих уровень насыщения для HR. Выше этой точки RAD52 также подавляется, оставляя только c-NHEJ для восстановления DSB (Mladenov et al., 2020).

RAD52 в защите и обработке остановившихся вилок репликации

Во время репликации ДНК реплисома сталкивается со многими препятствиями.Клетка разработала несколько взаимодополняющих и конкурирующих путей для восстановления после повреждений ДНК, которые останавливают вилки репликации (Kondratick et al., 2021). Перезапуск застопорившихся вилок репликации сложен и чреват ловушками, которые способствуют нестабильности генома и прогрессированию заболевания у людей (Neelsen and Lopes 2015). Широкий спектр белков рекрутируется в остановившиеся вилки репликации, включая белки, связывающие одноцепочечную ДНК, и рекомбиназы (RPA, BRCA2, RAD51, RAD52, RADX), транслоказы (SMARCAL1, ZRANB3, HLTF, SHPRH, WRN, RECQ1, ATAD5) и эндо/экзонуклеазы. (MRE11, EXO1, DNA2, MUS81) (Kondratick et al., 2021; Николофф и др., 2021). Активная область исследований направлена ​​на понимание взаимодействия между этими факторами. В зависимости от типа блока остановившиеся вилки репликации можно восстановить с помощью нескольких механизмов (рис. 2А). Поврежденные основания ДНК обходят посредством синтеза трансляций, при котором специализированные ДНК-полимеразы рекрутируются в разветвление посредством убиквитинирования PCNA. Эти полимеразы имеют низкую точность спаривания оснований, что позволяет им обходить повреждения ДНК за счет потенциального мутагенеза.У дрожжей Rad52 привлекает лигазы E2/E3 Rad6/Rad18 для убиквитинирования PCNA (Cano-Linares et al., 2021).

РИСУНОК 2 . Ремонт зависших вилок репликации через БИР. (A) Множественные пути репарации ДНК конкурируют за репарацию застопорившихся вилок репликации во время фазы S/G 2 клеточного цикла. (B) Как только клетка входит в М-фазу, нерепарированные вилки связываются комплексом FANCD2/FANCI. Он попытается снова восстановить повреждение с помощью RAD52-зависимого BIR-подобного пути, называемого митотическим синтезом ДНК (MiDAS). (C) Если все еще не удалось, клетка с полным митозом, при этом каждая дочерняя клетка наследует недостаточно реплицированную оцДНК, которая защищена белком 53BP1 во время G 1 . (D) В последующей S-фазе у клетки есть последняя попытка восстановить недостаточно реплицированную ДНК с помощью BIR. После этого клетки должны подвергнуться апоптозу или передать неполный геном.

Стресс репликации ДНК часто приводит к разобщению синтеза ведущих и отстающих цепей и накоплению пробелов в одноцепочечной ДНК (Zellweger et al., 2015). Эти типы остановленных вилок репликации восстанавливаются с помощью BIR, в котором ATAD5-RLC удаляет PCNA и рекрутирует RAD51 (Park et al., 2019). Филамент RAD51 защищает вилку с помощью механизма, который не требует ее АТФазной активности (Mason et al., 2019) и предположительно рекрутирует транслоказы, такие как RAD54 (Bugreev et al., 2011), SMARCAL1 и/или ZRANB3 (Kondratick et al. al., 2021), которые реверсируют репликационные вилки и создают структуру «куриной лапки», которая расщепляется MUS81 с образованием одностороннего DSB.

Впервые описанный в рекомбинантно-зависимой репликации бактериофага Т4 (Luder and Mosig 1982), а затем в дрожжах (Morrow et al., 1997), роль BIR в системах млекопитающих только сейчас начинает осознаваться (Costantino et al., 2014). ). Молекулярный механизм BIR широко изучался на дрожжевых системах (Малкова и Ира, 2013). На одном конце DSB конец резецируется, и Rad52 инициирует образование нуклеопротеиновой нити Rad51 на оцДНК. Он вторгается в гомологичную область интактной сестринской цепи, образуя D-петлю.Затем собирается реплисома, содержащая заменимую субъединицу ДНК-полимеразы δ, называемую Pol32 (Lydeard et al., 2007). Уникальная для BIR, D-петля затем перемещается вместе с репликационной вилкой во время синтеза ведущей нити (Smith et al., 2007). Синтез отстающих цепей задерживается до тех пор, пока не отделится сестринский хроматин, что приводит к консервативной репликации ДНК (в отличие от традиционной полуконсервативной) (Wilson et al., 2013). Недавно обнаруженный белок RADX связывается с одноцепочечной ДНК и напрямую взаимодействует с RAD51, дестабилизируя нуклеофиламент и обеспечивая возобновление репликации ДНК с надлежащей скоростью (Adolph et al., 2021).

Когда нагрузка повреждения ДНК превосходит возможности RAD51, свернутые вилки репликации перезапускаются зависимым от RAD52 путем BIR. Этот путь был изучен в клетках с дефицитом BRCA2, где путь RAD51 больше не является жизнеспособным. В этой среде реверсирование вилки не регулируется и приводит к чрезмерной деградации с помощью MRE11 (Mijic et al., 2017; Taglialatela et al., 2017). Экзонуклеазная активность MRE11 и EXO1 генерирует обширную одноцепочечную ДНК, которая увеличивает разрывы хромосом и нестабильность генома.Эти частично резецированные вилки расщепляются MUS81 для создания односторонних DSB. В клетках с дефицитом CHK1, где контрольная точка клеточного цикла G 2 /M потеряна, выживание клеток зависит от RAD52 и MUS81, которые снимают стресс репликации путем создания DSB, когда клетка пытается завершить клеточный цикл (Murfuni et al., 2013). ).

В Rad52-зависимом BIR (Malkova et al., 1996) отжиг оцДНК с помощью Rad52 и Rad59 отвечает за спаривание гомологичных последовательностей. Также возможно, что активность Rad52 по спариванию ДНК (образование D-петли) играет роль в инициации BIR.У дрожжей Rad59 устраняет ингибирующее действие Rad51 на способность Rad52 отжигать одноцепочечную ДНК и способствовать репарации одноцепочечной матрицы (Gallagher et al., 2020). Rad52-зависимый BIR также нуждается в транслоказном белке Rdh54 и комплексе экзонуклеаза/резольваза MRX (Signon et al., 2001) для завершения процесса. Rad52-опосредованный BIR у дрожжей обладает высокой мутагенностью из-за высокого уровня переключения матрицы во время репликативной репарации (Kockler et al., 2021). Недавние исследования показывают, что BIR, управляемый RAD52, может способствовать нестабильности генома при раке человека.Группа Halazonetis использовала сверхэкспрессию онкогенного циклина E в клетках U2OS, чтобы вызвать стресс репликации ДНК и идентифицировать POLD3 или POLD4 (гомологи дрожжевого Pol32), MUS81 и SLX4 (эндонуклеазный комплекс) и RAD52, как это требуется для BIR (Costantino et al., 2014; Сотириу и др., 2016).

Существуют трудновоспроизводимые участки генома, называемые общими хрупкими участками. Они, как правило, находятся в богатых AT последовательностях в длинных кодирующих областях, где транскрибирующие РНК-полимеразы неизбежно сталкиваются с реплицирующими ДНК-полимеразами (Helmrich et al., 2011). Событие с недореплицированной ДНК (одна копия вместо двух) вероятностно происходит по крайней мере один раз за клеточный цикл (Al Mamun et al., 2016). При столкновении полимераз вилки останавливаются и связываются комплексом FANCD2/FANCI, который привязывает сестринские хроматиды друг к другу (рис. 2В). Клетка пытается восстановить эти повреждения ДНК с помощью митотического синтеза ДНК (MiDAS). Механизм MiDAS эквивалентен BIR, поскольку он обеспечивает консервативную репликацию ДНК и требует MUS81-EME1, SLX4, POLD3 и RAD52 (Al Mamun et al., 2016).

Когда MiDAS не может восстановить повреждение перед клеточным делением, тогда дочерние клетки наследуют недостаточно реплицированную ДНК, отмеченную как повреждения, секвестрированные во время фазы G 1 ядерными тельцами 53BP1 (Lukas et al., 2011) (Fig. 2C). Позднее в последующей S-фазе ядерные тельца 53BP1 растворяются посредством RIF1-опосредованной активации мест начала поздней репликации. Это запускает рекрутирование RAD52 и дает клетке второй шанс восстановить повреждение (Spies et al., 2019) через BIR-эквивалентный путь (рис. 2D).Остается много вопросов относительно сигнальных и молекулярных механизмов, которые управляют репарацией известных хрупких участков (Bertolin et al., 2020). Если эти события так распространены, как предполагает литература, как их восстановление может зависеть от подверженных ошибкам RAD52-зависимых механизмов BIR? Как эти гены смогут пережить несколько поколений, если они склонны ломаться, а репарация приводит к потере последовательности ДНК?

RAD52 в РНК-зависимой репарации ДНК

Известно, что HR использует гомологичные последовательности ДНК в качестве матрицы для высокоточной репарации DSB и других летальных повреждений.Однако недавние данные показывают, что HR также может использовать гомологичный РНК-транскрипт для восстановления повреждения DSB (Keskin et al., 2014; Mazina et al., 2017; Michelini et al., 2018). Это противоречит центральной догме, согласно которой генетическая информация передается от ДНК к РНК. Сильная поддержка использования матрицы РНК в HR была получена в результате экспериментов на Saccharomyces cerevisiae . Кескин и др. разработали DSB-индуцируемую систему для мониторинга репарации с помощью гомологичного транскрипта РНК (Keskin et al., 2014). Они показали, что РНК может быть непосредственно использована в качестве матрицы для репарации DSB в отсутствие обратных транскриптаз.Кроме того, эффективность этого процесса резко возросла в отсутствие РНКазы H. Было высказано предположение, что при образовании DSB в активно транскрибируемом локусе гомологичный РНК-транскрипт образует промежуточное соединение ДНК:РНК-гетеродуплекс, которое соединяет два конца ДНК вместе и служит шаблон для синтеза заполнения пробелов (Keskin et al., 2014; Mazina et al., 2017; Michelini et al., 2018) (рис. 3A).

РИСУНОК 3 . Предлагаемые механизмы РНК-зависимой репарации DSB. (A) Репарация DSB посредством обратной замены цепи РНК.Rad52 образует комплекс с концами DSB либо тупыми, либо минимально процессированными экзонуклеазами/хеликазами. Затем RAD52 способствует обратному обмену цепями РНК с гомологичным РНК-транскриптом. Транскрипт РНК в полученном гибриде ДНК: РНК обеспечивает матрицу для синтеза репарации ДНК. Одноцепочечные хвосты удаляются флэп-нуклеазами, пробелы заполняются, а любые оставшиеся разрывы заделываются ДНК-лигазами, безошибочно восстанавливая исходную последовательность ДНК. (B) Повторный запуск синтеза ДНК, остановившийся на поврежденном участке ДНК, праймированном R-петлей. (C) Предварительная роль активности отжига RAD52 в восстановлении DSB. RAD52 способствует отжигу между концами оцДНК экзонуклеолитически процессированного DSB и гомологичного РНК-транскрипта. Транскрипт РНК обеспечивает матрицу для синтеза репарации ДНК, которая удлиняет конец оцДНК, обеспечивая перекрытие с оцДНК другого конца DSB. За этим следует повторное соединение концов DSB с помощью отжига одноцепочечной ДНК , удаление гетеродуплекса ДНК: РНК с помощью РНКазы H, заполнение пробелов с помощью ДНК-полимераз и запечатывание разрывов с помощью ДНК-лигазы.

В дополнение к этому мостиковому механизму, транскрипты РНК также участвуют в перезапуске репликации ДНК . Известно, что РНК образует R-петли с гомологичной ДНК, трехцепочечные структуры, состоящие из гибрида РНК-ДНК и смещенной цепи оцДНК. Таким образом, до 5 % генома человека и 8 % генома дрожжей подвержено образованию гибридов ДНК:РНК или образованию R-петли (Chedin 2016; Wahba et al., 2016). Когома предположил, что R-петли могут инициировать перезапуск вилок репликации ДНК, остановившихся на поврежденной ДНК в E.coli (Когома, 1997) (рис. 3Б). В то время как репарация ДНК с помощью канонической HR требует сестринских хроматид в качестве источника гомологичных матричных последовательностей ДНК и, следовательно, ограничена фазой S/G 2 , РНК-зависимая репарация ДНК может происходить в неделящихся клетках, таких как терминально дифференцированные нейроны (Welty et al. др., 2018).

Rad52 был вовлечен в РНК-зависимую репарацию DSB по генетическим данным от S. cerevisiae (Keskin et al., 2014; Mazina et al., 2017). Нокауты Rad52 у дрожжей снижали уровень РНК-зависимой репарации ДНК.Роль RAD52 в РНК-зависимой репарации DSB также подтверждается данными по клеткам человека (Wei et al., 2015; Yasuhara et al., 2018). В настоящее время интенсивно исследуется функция RAD52 в РНК-зависимой репарации DSB. Недавно мы сообщили о нетрадиционном типе обмена цепями, известном как обратный обмен цепями, который дрожжи и человеческий Rad52 способствуют между РНК и гомологичной двухцепочечной ДНК (Mazina et al., 2017) (Fig. 3A). Эта активность отличается от обычной (прямой) активности обмена цепями основных рекомбиназ семейства RAD51.В случае RAD51 активным веществом при обмене цепей ДНК является нуклеопротеиновая нить, которую RAD51 образует с одноцепочечной ДНК. Филамент связывает двухцепочечную ДНК, чтобы способствовать поиску гомологии и обмену цепями. Напротив, RAD52 образует активный нуклеопротеиновый комплекс с двухцепочечной ДНК, который способствует обмену цепями со свободной РНК или одноцепочечной ДНК. Бактериальный белок репарации ДНК, RecA, впервые обнаружил такой тип обмена цепями ДНК (Zaitsev and Kowalczykowski 2000). У эукариот эта активность уникальна для Rad52: ни основная рекомбиназа Rad51, ни дрожжевой паралог Rad52 Rad59 не выполняют обратную замену цепи РНК.Эти биохимические результаты согласуются с генетическими данными в S. cerevisiae , которые показывают, что репарация DSB на матрице РНК зависит от Rad52, но не от Rad1, Rad9 или факторов резекции концов Sae2, Exo1 и Mre11 (Mazina et al. , 2017; Меерс и др., 2020). Более того, мутант RAD52 R55A, дефектный по обратной замене цепи РНК, не способен способствовать РНК-зависимой репарации ДНК у почкующихся дрожжей. Недавно было обнаружено, что репарация ДНК с помощью РНК-матрицы происходит в дрожжевых клетках по двум механизмам: DSB-зависимому и DSB-независимому (Meers et al., 2020). Только DSB-зависимый механизм требует RAD52, что согласуется с активностью RAD52 по обмену обратной цепью РНК, которая происходит вблизи концов ДНК. В целом, генетические данные в S. cerevisiae подтверждают биологическую роль обратного обмена цепями РНК in vivo .

Известно, что помимо обратного обмена цепями РНК и ДНК, Rad52 способствует отжигу между комплементарными молекулами одноцепочечной ДНК (Mortensen et al., 1996). Совсем недавно было обнаружено, что RAD52 может также способствовать отжигу между одноцепочечной ДНК и комплементарной РНК (Keskin et al., 2014; Макдевитт и др., 2018). Было высказано предположение, что эта активность отжига РНК/ДНК может также способствовать репарации DSB за счет связывания экзонуклеолитически обработанных концов ДНК (рис. 3С).

РНК-транскрипты могут быть транскрибированы обратными транскриптазами, кодируемыми ретротранспозонами или ретровирусами. Генетические данные S. cerevisiae показывают, что полученная кДНК может эффективно использоваться для репарации DSB посредством обычных RAD51-зависимых механизмов HR (Keskin et al., 2014).В отсутствие обратных транскриптаз синтез короткой ДНК на РНК-матрицах может осуществляться ДНК-полимеразами, обладающими ограниченной активностью обратной транскриптазы. Было показано, что несколько полимераз, включая дрожжевые репликативные полимеразы (δ и α), обладают минимальной активностью обратной транскриптазы in vitro (Storici et al., 2007). Pol η и Pol θ человека способны использовать матрицу РНК (Su et al., 2019; Chandramouly et al., 2021). Недавно было показано, что Pol ζ дрожжей необходим для РНК-зависимой репарации ДНК (Meers et al., 2020). Было высказано предположение, что у дрожжей, когда ДНК Pol δ встречает DSB в активно транскрибируемом локусе, Rad52 генерирует гетеродуплекс ДНК:РНК (R-петля) вблизи DSB. Затем происходит переключение полимеразы, и РНК в этом гетеродуплексе используется в качестве матрицы для репарации с помощью Pol ζ (Meers et al., 2020).

Несколько недавних сообщений связывают функцию RAD52 в клетках человека с определенным типом HR, происходящим в транскрипционно-активных областях генома. Этот тип HR был назван гомологичной рекомбинацией, связанной с транскрипцией (TC-HR) (Welty et al., 2018) или гомологичной рекомбинационной репарации, ассоциированной с транскрипцией (TA-HRR) (Yasuhara et al., 2018). Было обнаружено, что несколько белков HR, включая RAD52, RAD51, RAD51C и RPA, образуют большее количество ядерных очагов в ответ на повреждение ДНК в активных транскрипционных областях (Wei et al., 2015). Напротив, некоторые другие белки HR, такие как NBS1, BRCA1 и BRCA2; или белки NHEJ Ku70 и ДНК-лигаза IV не проявляли такого предпочтения в отношении образования очагов в активных областях транскрипции. В отличие от канонического HR, который происходит в фазе клеточного цикла S/G 2 , TC-HR также может работать в фазе G 0 /G 1 (Welty et al., 2018).

Было обнаружено, что рекрутирование RAD52 в места повреждения ДНК происходит зависимым от гибрида ДНК:РНК образом во время TC-HR (Wei et al., 2015; Yasuhara et al., 2018). Ингибирование транскрипции в месте повреждения ДНК или избыточная экспрессия РНКазы Н уменьшали рекрутирование RAD52. Также было высказано предположение, что RAD52 может рекрутироваться путем прямого связывания с гибридами ДНК:РНК или R-петлями (Yasuhara et al., 2018). Хотя RAD52 действительно может связываться с этими структурами, его предпочтительным субстратом является одноцепочечная ДНК, а не гибриды ДНК:РНК (Mazina et al., 2017; Уэлти и др., 2018). С др. стороны, предпочтительное связывание RAD52 с цепью оцДНК, смещенной в R-петлях, кажется недостаточно сильным, чтобы подтвердить это как механизм рекрутирования RAD52. Недавно было показано, что RAD52 проявляет повышенное сродство к ДНК: гибриды РНК, содержащие m5C-модифицированную РНК in vitro ; m5C(s) генерируются в мРНК с помощью РНК-метилтрансферазы TRDMT1, которая рекрутируется в места повреждения ДНК (Chen et al., 2020). Дополнительная количественная характеристика этого связывания может еще больше прояснить роль модификации m5C РНК в привлечении RAD52 к участкам повреждения ДНК.

Также возможно, что промежуточные факторы участвуют в привлечении RAD52 к гибридам ДНК:РНК. Сообщалось, что для рекрутирования RAD52 требуется белок синдрома Кокейна B (CSB), ключевой белок сопряженной с транскрипцией нуклеотидно-эксцизионной репарации (Wei et al., 2015; Teng et al., 2018). Эти авторы предполагают, что CSB распознает гибриды ДНК:РНК и затем рекрутирует RAD52 и RAD51C в сайты повреждения ДНК. Однако универсальность этого механизма требует дальнейшего изучения; Известно, что активные формы кислорода, используемые в этом исследовании в качестве источника повреждения ДНК, вызывают несколько типов повреждений ДНК, в том числе те, которые специфически восстанавливаются с помощью эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), что может быть необычно для других типов агентов, повреждающих ДНК.Действительно, сообщалось о CSB-независимом механизме рекрутирования RAD52 (Tan et al., 2020). Известно, что RAD52 физически взаимодействует с другими белками, участвующими в репарации ДНК, включая RPA, который стимулирует активность RAD52 по обмену обратной цепью РНК (Mazina et al., 2017). RPA представляет собой повсеместно распространенный белок, связывающий оцДНК, который также связывает оцРНК и способствует образованию R-петли in vitro (Mazina et al., 2020). In vivo хорошо задокументирована ассоциация RPA с R-петлями (Wei et al., 2015; Нгуен и др., 2017). Возможно, что RPA участвует в привлечении RAD52 к гибридам ДНК:РНК. В целом, механизм рекрутирования RAD52 на транскрипционно-активные сайты еще предстоит полностью понять.

После включения RAD52 играет ключевую роль в инициации РНК-зависимой репарации ДНК. Нокаут RAD52 в иммортализованных клетках RPE-hTERT значительно снижал образование очагов RPA и RAD51 после ионизирующего излучения и скорость обмена сестринскими хроматидами (Yasuhara et al., 2018). Важно отметить, что рекрутирование RAD51 в места повреждения ДНК зависело от RAD52 именно в транскрипционно активных локусах. Недавние данные показывают, что RAD52 может также способствовать привлечению POLD3, субъединицы ДНК-полимеразы δ, которая имеет решающее значение для BIR (Tan et al., 2020). Нокаут RAD52 в клетках U2OS приводит к активации NHEJ и увеличению хромосомных аберраций, что указывает на важную роль RAD52-опосредованной транскрипционно-зависимой репарации ДНК в поддержании стабильности генома.

Кроме того, RAD52 может играть важную роль в разрешении гибридов ДНК:РНК (или R-петлей) путем рекрутирования нуклеазы XPG, члена пути NER (Yasuhara et al., 2018). Эти данные вместе с данными группы Лана о взаимодействии между RAD52 и CSB (Wei et al., 2015; Teng et al., 2018) указывают на интригующую перекрестную связь между путями NER и HR во время репарации ДНК в активных сайтах транскрипции. Более того, в обоих этих исследованиях RAD52 играет центральную роль в связывании путей HR и NER во время зависимой от транскрипции репарации ДНК.

Взаимосвязь между функцией RAD52 в TA-HRR/TC-HR и его активностью по обмену цепей обратной РНК поднимает интересный вопрос. Yasuhara et al., сообщили, что нокаут RAD52 не повлиял на формирование гибридов ДНК:РНК, возражая против роли обратной активности обмена цепями РНК RAD52 в формировании этих гибридов (Yasuhara et al., 2018). Однако в этом исследовании отслеживалось образование гибридов ДНК:РНК во время начального 2-минутного ответа после индукции DSB, тогда как восстановление DSB посредством RAD52-опосредованного обратного обмена цепями РНК, вероятно, требует длительного периода времени, сравнимого с несколькими часами, необходимыми для DSB. восстановить через canonical HR.Следовательно, кажется, что RAD52 может играть разные роли на разных стадиях транскрипционно-зависимой репарации ДНК. При быстром ответе он может действовать, привлекая другие факторы репарации ДНК к месту повреждения ДНК в транскрипционно-активных сайтах, что аналогично медиаторной функции RAD52 у дрожжей, где он способствует загрузке RAD51 на покрытую RPA оцДНК в месте ДНК. повреждения (Sung 1997). В то время как на более поздних стадиях репарации DSB RAD52 может способствовать образованию гибридов ДНК:РНК, в которых РНК может использоваться в качестве матрицы для репарации DSB.В настоящее время проводятся исследования, чтобы лучше понять механизмы РНК-зависимой репарации ДНК и особую роль (роли), которую RAD52 играет в этом процессе.

Роль RAD52 в развитии рака

Раковые клетки демонстрируют высокую степень повреждения ДНК и геномную нестабильность. Известно, что BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в HR-зависимой репарации DSB. Тем не менее, BRCA-дефицитные опухоли демонстрируют повышенную зависимость от альтернативных путей, таких как SSA и a-EJ, для преодоления своего фенотипа «BRCAness», характеризующегося сниженной репарацией DSB, нарушением защиты репликационной вилки и гиперчувствительностью к агентам, повреждающим ДНК (Stok et al., 2021). Благодаря своей активности по отжигу цепей и спариванию ДНК RAD52 занимает центральное место в путях SSA и BIR (Gottifredi and Wiesmuller 2020). Эти альтернативные пути являются сильно мутагенными и обеспечивают благоприятную среду для хромосомных транслокаций, происходящих посредством неспецифического, подверженного ошибкам соединения двух гетерологичных хромосом (Malkova and Ira 2013; Blasiak 2021). Например, гиперрезекция DSB заканчивается отсутствием сенсорных белков повреждения ДНК, таких как 53BP1, DNA-PKcs и EXOSC10 в фазе S/G 2 , что способствует мутагенной активности SSA (Domingo-Prim et al., 2019; Младенов и др., 2019; Тома и др., 2019; Моралес и др., 2021).

Гипермутагенная активность BIR в первую очередь связана со значительным увеличением частоты мутаций со сдвигом рамки считывания, которые могут возникать со скоростью, в 2800 раз превышающей частоту спонтанных мутаций. Эти мутации, вероятно, генерируются прерывистой диссоциацией Pol δ-синтезированной ДНК от ее матрицы во время миграции пузырьков (Sakofsky and Malkova 2017). Это увеличивает склонность к включению несовпадающих нуклеотидов во вновь синтезированную ДНК, которая обычно восстанавливается с помощью репарации несоответствия (MMR) (Deem et al., 2011). Однако эффективность MMR при BIR значительно ниже, чем при S-фазе репликации. Другой BIR-подобный механизм, а именно альтернативное удлинение теломер (ALT), вовлечен как RAD52-зависимый процесс, участвующий в развитии рака человека (Sakofsky and Malkova 2017). Одной из отличительных черт быстро делящихся раковых клеток является их способность эффективно поддерживать длину теломер. В то время как большинство раковых клеток используют теломеразу для выполнения этой функции, около 15% раковых клеток человека используют АЛТ.ALT-ассоциированные PML-тела содержат теломеры, теломер-связывающие белки и каркасный белок PML (Grobelny et al., 2000). RAD52 необходим для продвижения ALT, а in vitro RAD52 может способствовать образованию D-петли с теломерной одноцепочечной ДНК (Zhang et al., 2019). Однако также был идентифицирован независимый от RAD52 путь ALT, который зависит от кофактора эндонуклеазы SLX4 (Verma et al., 2019). Клетки, лишенные как RAD52, так и SLX4, являются синтетически летальными из-за накопления геномных аномалий и, таким образом, являются потенциальными терапевтическими мишенями при раке с дефицитом теломеразы.

Несколько исследований показали, что RAD52 важен для повышения жизнеспособности раковых клеток. Корреляция между сверхэкспрессией RAD52 и ускоренным гепатокарциногенезом у трансгенных мышей TGF-α/c-myc была первым существенным доказательством, подчеркивающим важность RAD52 в развитии опухоли (Hironaka et al., 2003). Было показано, что делеция RAD52 на фоне ATM-дефицита снижает заболеваемость Т-клеточной лимфомой и увеличивает продолжительность жизни мышей с двойными мутациями (Treuner et al., 2004). Киназа ATM активирует остановку клеточного цикла, репарацию ДНК или апоптоз для восстановления пролиферации нормальных клеток и поддержания стабильности генома или устранения сильно поврежденных клеток. Потеря киназы ATM вызывает атаксию-телеангиэктазию, синдром, связанный с увеличением хромосомных аномалий и высокой предрасположенностью к раку молочной железы, раку головного мозга, лимфоме и лейкемии (Treuner et al., 2004; Estiar and Mehdipour 2018). Либерман и др. показали, что делеция RAD52 при плоскоклеточной карциноме легкого увеличивает гибель клеток, подвергшихся канцероген-индуцированной трансформации in vivo .Они также наблюдали повышенную противоопухолевую активность в клетках RAD52 -/- за счет повышенной способности цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров непосредственно убивать опухолевые клетки (Lieberman et al., 2017; Nogueira et al., 2019).

В нескольких исследованиях сообщалось о связи между высоким уровнем экспрессии RAD52 в образцах опухолей с плохим прогнозом пациента и прогнозом заболевания (Jewell et al., 2010; Lieberman and You, 2017; Ho et al., 2020). В исследовании раковых клеток, содержащих инактивированный ген RECQL4 и повышенную регуляцию RAD52, ингибирование RAD52 повышало чувствительность раковых клеток к ионизирующему излучению (Kohzaki et al., 2020). Хроническая экспрессия ингибитора CDK1 p21 в предраковых клетках с дефицитом p53 позволяет субпопуляции развиваться с повышенной пролиферацией за счет дерегуляции лицензирования происхождения во время репликации ДНК (Galanos et al., 2016). Было показано, что в этих гиперпролиферативных клетках индуцированный p21 стресс репликации вызывает повышенную экспрессию RAD52 и зависимость от RAD52-зависимых путей репарации ДНК (Galanos et al., 2018). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять контексты, в которых экспрессия RAD52 может служить фактором, определяющим правильное лечение для улучшения результатов лечения пациентов.

Синтетическая летальность и RAD52 как терапевтическая мишень

В нормальных клетках стабильность генома поддерживается сетью путей DDR. Инактивация путей DDR из-за внутренней нестабильности генома вынуждает опухолевые клетки полагаться на оставшиеся альтернативные пути репарации ДНК / передачи сигналов. Неудивительно, что проонкогенная роль RAD52 особенно выражена в раковых клетках с дефицитом путей DDR, таких как рак с дефицитом ATM (Treuner et al., 2004). Но самый заметный прораковый фенотип RAD52 наблюдается в раковых клетках с дефицитом любого из следующих белков репарации ДНК: BRCA1, BRCA2, PALB2, XAB2 или паралогов RAD51: RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2 и XRCC3 (Feng et al., 2011; Чун и др., 2013 г.; Лок и др., 2013; Шарма и др., 2021). Группа Пауэлла показала, что клетки, в которых один из этих белков был мутирован или истощен, стали зависеть от RAD52 в плане жизнеспособности; таким образом, мутации в RAD52 являются синтетически летальными при мутациях/истощении этих белков. Термин «синтетическая летальность» относится к сценариям, в которых одновременное нарушение двух биологических путей приводит к гибели клеток, а нарушение одного из них в отдельности — нет (Добжанский, 1946). Было высказано предположение, что RAD52 действует в подпути репарации DSB, отличной от основного BRCA-зависимого пути HR (Jalan et al., 2019). Недавние данные показывают, что «каталитическая» активность RAD52, кодируемая N-концевым доменом, включает спаривание ДНК (образование D-петли), отжиг одноцепочечной ДНК и РНК, обратный обмен цепями РНК и ДНК; ответственны за жизнеспособность BRCA-дефицитных клеток (Hanamshet and Mazin 2020). Какая из этих специфических активностей RAD52 является критической для жизнеспособности, еще предстоит определить. Роль С-концевого домена и его потенциальной медиаторной функции (подобной дрожжевой Rad52) с RAD51 и RPA также предстоит исследовать.

Хромас с коллегами показал, что синтетическая летальность RAD52/BRCA зависит от EEPD1, структурно-специфичной эндонуклеазы, которая расщепляет остановившиеся вилки репликации (Hromas et al., 2017). Истощение EEPD1 подавляло синтетическую летальность RAD52-истощенных клеток BRCA1 , поскольку разрывы ДНК шунтируются (или обрабатываются) путем a-EJ. Таким образом, синтетическая летальная взаимосвязь между BRCA и RAD52 зависит от образования тупиковых промежуточных соединений ДНК, с которыми не может справиться ни один оставшийся путь репарации ДНК в клетках с дефицитом BRCA и RAD52.

Синтетически летальная связь между RAD52 и генами, связанными с BRCA, имеет важное практическое значение, поскольку мутации в BRCA1/2 и нескольких родственных генах ответственны почти за половину случаев семейного рака молочной железы и рака яичников. Адамсон и др. недавно показали в популяционных исследованиях, что полиморфный вариант RAD52 S346X значительно снижает риск рака молочной железы среди носителей мутации BRCA2 зародышевой линии. Этот вариант кодирует укороченный RAD52, в котором отсутствуют последние 8 аминокислот, составляющие сигнал ядерной локализации.Цитоплазматическая задержка делает этот вариант RAD52 нефункциональным, что, по-видимому, приводит к истощению клеток рака молочной железы с дефицитом BRCA2 (Adamson et al., 2020; Biswas and Sharan 2020).

Нацеливание на белки репарации ДНК в синтетически летальных связях стало основной стратегией новых методов лечения рака (Huang et al., 2020; Myers et al., 2020). Таким образом, ингибиторы белка репарации ДНК PARP представляют собой новейшее поколение противоопухолевых препаратов (Lord and Ashworth 2017; D’Andrea 2018).Однако у большинства онкологических больных, получавших лечение ингибиторами PARP (PARPi), в конечном итоге развивается резистентность к этим агентам, что подчеркивает необходимость в новых терапевтических средствах (Lord and Ashworth 2013). Поскольку у людей мутации RAD52 не вызывают заметного фенотипа HR, синтетически летальные отношения BRCA/RAD52 делают RAD52 привлекательной терапевтической мишенью.

Синтетически летальная взаимосвязь между RAD52 и BRCA была впервые использована с использованием олигопептидного аптамера для ингибирования RAD52 в клетках острого миелоидного лейкоза со сниженной экспрессией BRCA.Как и ожидалось, эти клетки останавливались в G 2 и проявляли повышенный апоптоз (Cramer-Morales et al., 2013; Xu et al., 2020). Позже наша и несколько других групп разработали низкомолекулярные ингибиторы RAD52 для специфического подавления роста BRCA-дефицитных раковых клеток (Chandramouly et al., 2015; Hengel et al., 2016; Huang et al., 2016; Sullivan et al., 2016; Hengel et al., 2017; Sullivan-Reed et al., 2018). Одно из этих соединений, D-I03, показало антипролиферативную активность в отношении BRCA1-дефицитных клеток рака молочной железы как in vitro , так и in vivo (Sullivan-Reed et al., 2018). Однако наибольшая антипролиферативная активность D-I03 наблюдалась в сочетании с ингибитором PARP талазопарибом. Это согласуется с различными механизмами действия ингибиторов PARP и RAD52. В то время как ингибиторы PARP увеличивают нагрузку повреждения ДНК для пути HR и ингибируют альтернативный путь a-EJ, ингибиторы RAD52 блокируют путь ускользания для BRCA-дефицитных раковых клеток посредством RAD52-зависимых механизмов репарации ДНК (рис. 4). Комбинированное лечение может также помочь ослабить формирование резистентности к лекарственным средствам при раке, что является главным врагом противораковой терапии.Необходима дополнительная работа для разработки действительно лекарственных ингибиторов RAD52, которые можно было бы использовать в клинике.

РИСУНОК 4 . Нацеливание на раковые клетки с помощью синтетической летальности . Ингибиторы PARP улавливают PARP на повреждениях ДНК и подавляют репарацию разрывов одноцепочечной ДНК. Это приводит к образованию DSB и других повреждений, которые могут быть устранены только с помощью HR. Нормальные клетки способны восстанавливать эти повреждения. Дисфункция BRCA1/2 и родственных генов вызывает синтетическую летальность с ингибиторами PARP, так что большинство этих клеток погибает.Селективное давление заставляет раковые клетки становиться более зависимыми от альтернативных путей репарации ДНК, зависимых от RAD52. Комбинированное лечение ингибиторами PARP и RAD52 повышает эффективность каждого отдельного лечения за счет двойной синтетической летальности и может вызывать задержку развития лекарственной устойчивости рака.

Выводы и перспективы на будущее

У дрожжей Rad52 является ключевым белком HR. Биохимические исследования показывают, что он может играть медиаторную функцию, способствуя загрузке рекомбиназы Rad51 на одноцепочечной ДНК, занятой RPA.Но эти исследования могут не рассказать всей истории, поскольку генетические данные указывают на более сильный фенотип Rad52 в репарации DSB и HR, чем у рекомбиназы Rad51. В отличие от дрожжей, нокауты RAD52 у млекопитающих демонстрируют умеренный фенотип в репарации ДНК и рекомбинации в нормальных клетках. Однако функция RAD52 стала необходимой для жизнеспособности BRCA-дефицитных раковых клеток. RAD52 представляет собой многофункциональный белок с несколькими важными функциями, включая спаривание ДНК (формирование D-петли) и отжиг одноцепочечной ДНК. Недавние исследования выявили важную роль RAD52 в РНК-зависимой репарации ДНК и в разрешении R-петли.RAD52 может способствовать отжигу ДНК:РНК и обратному обмену цепями между РНК и гомологичной двухцепочечной ДНК в близлежащих DSB. Определение того, какая из этих активностей играет критическую роль в жизнеспособности BRCA-дефицитных раковых клеток, остается предметом исследования. Лучшее понимание функции RAD52 прояснит механизмы репарации ДНК у эукариот и, в частности, у человека. Важно отметить, что синтетически летальные отношения RAD52/BRCA дают возможность разработать новые противораковые препараты, нацеленные на рак с дефицитом BRCA.Использование этих ингибиторов в сочетании с ингибиторами PARP или другой таргетной терапией является многообещающим подходом для повышения эффективности лечения и ослабления формирования лекарственной устойчивости при раке.

Вклад авторов

Все авторы задумали статью и разработали план; MR написал первый черновик; и все авторы исправили и дополнили статью.

Финансирование

Эта работа поддерживается грантами CA188347, CA237286 Национального института рака Национальных институтов здравоохранения (NIH), грантом GM136717 Национального института общих медицинских наук, грантом Министерства обороны BC1 и Фондом профилактики и профилактики рака. Грант Научно-исследовательского института Техаса RR210023 (для AM). Ответственность за содержание лежит исключительно на авторах и не обязательно отражает официальную точку зрения финансирующих организаций.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Ссылки

Адамсон, А. В., Динг, Ю. К., Мендес-Дорантес, К., Бейлис, А. М., Старк, Дж. М., и Нойхаузен, С. Л. (2020). Вариант RAD52 S346X снижает риск развития рака молочной железы у носителей патогенных мутаций BRCA2 зародышевой линии. Мол. Онкол. 14 (6), 1124–1133. doi:10.1002/1878-0261.12665 ​​

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Адольф М. Б., Мохамед Т. М., Балакришнан С., Сюэ К., Морати Ф., Модести М. и др.(2021). RADX контролирует динамику нити RAD51 для регулирования стабильности вилки репликации. Мол. Чел 81 (5), 1074–1083. doi:10.1016/j.molcel.2020.12.036

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Аль Мамун М., Альберганте Л., Морено А., Кэррингтон Дж. Т., Блоу Дж. Дж. и Ньюман Т. Дж. (2016). Неизбежность и сдерживание ошибок репликации для эукариотических геномов длиной от мегабазы ​​до гигабазы. Проц. Натл. акад. науч. США 113 (39), E5765–E5774. дои: 10.1073/pnas.1603241113

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

An, L., Dong, C., Li, J., Chen, J., Yuan, J., Huang, J., et al. (2018). RNF169 ограничивает отложение 53BP1 в DSB, чтобы стимулировать восстановление одноцепочечного отжига. Проц. Натл. акад. науч. США 115 (35), E8286–E8295. doi:10.1073/pnas.1804823115

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бхаргава Р., Оньянго Д. О. и Старк Дж. М. (2016). Регуляция одноцепочечного отжига и его роль в поддержании генома. Тенденции Жене. 32 (9), 566–575. doi:10.1016/j.tig.2016.06.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бугреев Д.В., Росси М.Дж., Мазин А.В. (2011). Сотрудничество RAD51 и RAD54 в регрессии вилки репликации модели. Рез. нуклеиновых кислот. 39 (6), 2153–2164. doi:10.1093/nar/gkq1139

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бугреев Д.В., Ю.Х., Эгельман Э.Х., Мазин А.В. (2007).Новая про- и антирекомбинационная активность геликазы синдрома Блума. Гены Дев. 21 (23), 3085–3094. doi:10.1101/gad.1609007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кано-Линарес, М. И., Яньес-Вилчес, А., Гарсия-Родригес, Н., Баррьентос-Морено, М., Гонсалес-Прието, Р., Сан-Сегундо, П., и др. (2021). Нерекомбиногенные роли Rad52 в синтезе трансфузии при толерантности к повреждению ДНК. EMBO Реп. 22 (1), e50410. дои: 10.15252/embr.202050410

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чеккальди Р., Рондинелли Б. и Д’Андреа А. Д. (2016). Исправление выбора путей и последствий разрыва двойной нити. Тенденции Cel Biol. 26 (1), 52–64. doi:10.1016/j.tcb.2015.07.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чандрамули Г., Чжао Дж., Макдевитт С., Русанов Т., Хоанг Т., Борисонник Н. и др. (2021). Polθ Reverse транскрибирует РНК и способствует репарации ДНК на основе РНК. Науч. Доп. 7 (24). doi:10.1126/sciadv.abf1771

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Чандрамули Г., Макдевитт С., Салливан К., Кент Т., Луз А., Гликман Дж. Ф. и др. (2015). Нарушение низкомолекулярных колец RAD52 как механизм прецизионной медицины при раке с дефицитом BRCA. Хим. биол. 22 (11), 1491–1504. doi:10.1016/j.chembiol.2015.10.003

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Chang, H.H.Y., Паннунцио, Н. Р., Адачи, Н., и Либер, М. Р. (2017). Негомологичное соединение концов ДНК и альтернативные пути восстановления двухцепочечных разрывов. Нац. Преподобный Мол. Цел Биол 18 (8), 495–506. doi:10.1038/nrm.2017.48

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Чен Х., Ян Х., Чжу Х., Ядав Т., Оуян Дж., Трусделл С. С. и др. (2020). m5C Модификация мРНК служит кодом повреждения ДНК для стимулирования гомологичной рекомбинации. Нац. коммун. 11 (1), 2834. doi:10.1038/s41467-020-16722-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чун Дж., Бюхельмайер Э. С. и Пауэлл С. Н. (2013). Комплексы Rad51 Paralog BCDX2 и CX3 действуют на разных стадиях BRCA1-BRCA2-зависимого пути гомологичной рекомбинации. Мол. Клеточная биол. 33 (2), 387–395. doi:10.1128/mcb.00465-12

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Костантино Л., Сотириу С. К., Рантала Дж. К., Магин С., Младенов Э., Helleday, T., et al. (2014). Индуцированная разрывом репликация Восстановление поврежденных вилок вызывает геномные дупликации в клетках человека. Наука 343 (6166), 88–91. doi:10.1126/science.1243211

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Крамер-Моралес К., Неборовска-Скорска М., Шайбнер К., Пэджет М., Ирвин Д. А., Сливински Т. и др. (2013). Персонализированная синтетическая летальность, вызванная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированная по мутации гена и профилю экспрессии. Кровь 122 (7), 1293–1304. doi:10.1182/blood-2013-05-501072

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

А. Дим, А. Кестхейи, Т. Блэкгроув, А. Вайл, Б. Коффи, Р. Матур и др. (2011). Репликация, вызванная разрывом, очень неточная. Плос Биол. 9 (2), е1000594. doi:10.1371/journal.pbio.1000594

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Делия Д. и Мизутани С. (2017). Путь реакции на повреждение ДНК при нормальном кроветворении и злокачественных опухолях. Междунар. Дж. Гематол. 106 (3), 328–334. doi:10.1007/s12185-017-2300-7

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Добжанский Т. (1946). Генетика природных популяций. Xiii. Рекомбинация и изменчивость в популяциях Drosophila Pseudoobscura. Генетика 31, 269–290. doi:10.1093/genetics/31.3.269

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Доминго-Прим Дж., Эндара-Колл М., Бонат Ф., Химено С., Прадос-Карвахаль Р., Friedländer, M.R., et al. (2019). EXOSC10 необходим для сборки RPA и контролируемой резекции концов ДНК при двухцепочечных разрывах ДНК. Нац. коммун. 10 (1), 2135. doi:10.1038/s41467-019-10153-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дутто И., Скалера К. и Проспери Э. (2018). Лизинацетилтрансферазы CREBBP и P300 в реакции на повреждение ДНК. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 75 (8), 1325–1338. doi:10.1007/s00018-017-2717-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Эллиот Б., Ричардсон, К., и Джасин, М. (2005). Хромосомные механизмы транслокации в интронных элементах Alu в клетках млекопитающих. Мол. Сел 17 (6), 885–894. doi:10.1016/j.molcel.2005.02.028

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Эсаши Ф., Галкин В. Е., Ю X., Эгельман Э. Х. и Уэст С. К. (2007). Стабилизация нуклеопротеиновых филаментов RAD51 С-концевой областью BRCA2. Нац. Структура Мол. биол. 14 (6), 468–474. doi:10.1038/nsmb1245

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фэн З., Scott, S.P., Bussen, W., Sharma, G.G., Guo, G., Pandita, T.K., et al. (2011). Инактивация Rad52 является синтетически летальной с дефицитом BRCA2. Проц. Натл. акад. науч. 108 (2), 686–691. doi:10.1073/pnas.1010959107

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Галанос П., Паппас Г., Полизос А., Коцинас А., Сволаки И., Гиакумакис Н. Н. и др. (2018). Мутационные сигнатуры раскрывают роль RAD52 в P53-независимой P21-управляемой геномной нестабильности. Геном Биол. 19 (1), 37. doi:10.1186/s13059-018-1401-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Галанос П., Вугас К., Уолтер Д., Полизос А., Майя-Мендоса А., Хаагенсен Э. Дж. и др. (2016). Хроническая P53-независимая экспрессия P21 вызывает нестабильность генома за счет дерегулирования лицензирования репликации. Нац. Цел Биол 18 (7), 777–789. doi:10.1038/ncb3378

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Галлахер Д. Н., Фам Н., Tsai, A.M., Janto, A.N., Choi, J., Ira, G., et al. (2020). Независимый от Rad51 путь способствует восстановлению одноцепочечного шаблона при редактировании генов. Плос Жене. 16 (10), е1008689. doi:10.1371/journal.pgen.1008689

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гейм, Дж. К., и Мортимер, Р. К. (1974). Генетическое исследование чувствительных к рентгеновскому излучению мутантов дрожжей. Мутат. Исследования/Фундаментальные мол. мех. Мутагенез 24 (3), 281–292. doi:10.1016/0027-5107(74)-6

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Гибб Б., Ye, L.F., Kwon, Y., Niu, H., Sung, P., and Greene, E.C. (2014). Динамика белков при сборке пресинаптических комплексов на отдельных одноцепочечных молекулах ДНК. Нац. Структура Мол. биол. 21 (10), 893–900. doi:10.1038/nsmb.2886

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гробельный Дж. В., Годвин А. К. и Брокколи Д. (2000). ALT-ассоциированные PML-тела присутствуют в жизнеспособных клетках и обогащены клетками в фазе G(2)/M клеточного цикла. Дж.Cel Sci 113, 4577–4585. doi:10.1242/jcs.113.24.4577

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ханамшет К. и Мазин А. В. (2020). Функция N-концевого домена RAD52 необходима для жизнеспособности BRCA-дефицитных клеток. Рез. нуклеиновых кислот. 48 (22), 12778–12791. doi:10.1093/nar/gkaa1145

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хелмрих А., Балларино М. и Тора Л. (2011). Столкновения между комплексами репликации и транскрипции вызывают общую нестабильность хрупких сайтов в самых длинных генах человека. Мол. Сел 44 (6), 966–977. doi:10.1016/j.molcel.2011.10.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хенгель С. Р., Малакария Э., Фолли да Силва Константино Л., Бейн Ф. Э., Диас А., Кох Б. Г. и др. (2016). Низкомолекулярные ингибиторы идентифицируют взаимодействие RAD52-оцДНК как критическое для восстановления после стресса репликации и для выживания клеток с дефицитом BRCA2. Elife 5. doi:10.7554/eLife.14740

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хенгель, С.Р., Спайс, Массачусетс, и Спайс, М. (2017). Низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на репарацию ДНК и дефицит репарации ДНК в исследованиях и терапии рака. Цель Хим. биол. 24 (9), 1101–1119. doi:10.1016/j.chembiol.2017.08.027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Hironaka, K., Factor, V.M., Calvisi, D.F., Conner, E.A., and Thorgeirsson, S.S. (2003). Нарушение регуляции путей репарации ДНК в модели ускоренного гепатокарциногенеза трансформирующего фактора роста α/c-myc у трансгенных мышей. Лаб. Инвестировать. 83 (5), 643–654. doi:10.1097/01.lab.0000067483.89649.11

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

В. Хо, Л. Чанг, А. Сингх, В. Леа, А. Абубакар, С. Х. Лим и др. (2020). Аберрантная экспрессия RAD52, ее прогностическое влияние на рак прямой кишки и связь с плохой выживаемостью пациентов. Ijms 21 (5), 1768. doi:10.3390/ijms21051768

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Hoeijmakers, J.HJ (2009). Повреждение ДНК, старение и рак. Н. англ. Дж. Мед. 361 (15), 1475–1485. doi:10.1056/nejmra0804615

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Хонда М., Окуно Ю., Ю Дж., Ха Т. и Спайс М. (2011). Фосфорилирование тирозина усиливает RAD52-опосредованный отжиг, модулируя его связывание с ДНК. EMBO J. 30 (16), 3368–3382. doi:10.1038/emboj.2011.238

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хромас Р., Ким Х.-S., Sidhu, G., Williamson, E., Jaiswal, A., Totterdale, T.A., et al. (2017). Эндонуклеаза EEPD1 опосредует синтетическую летальность в мутантных клетках рака молочной железы BRCA1 с дефицитом RAD52. Рак молочной железы Res. 19 (1), 122. doi:10.1186/s13058-017-0912-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хуанг А., Гаррауэй Л. А., Эшворт А. и Вебер Б. (2020). Синтетическая летальность как двигатель для обнаружения мишеней для лекарств от рака. Нац. Преподобный Друг Дисков. 19 (1), 23–38.doi:10.1038/s41573-019-0046-z

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хуанг Ф., Гоял Н., Салливан К., Ханамшет К., Патель М., Мазина О. М. и др. (2016). Ориентация на клетки с дефицитом BRCA1 и BRCA2 с помощью низкомолекулярных ингибиторов RAD52. Рез. нуклеиновых кислот. 44 (9), 4189–4199. doi:10.1093/nar/gkw087

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джуэлл Р., Конуэй К., Митра А., Рандерсон-Мур Дж., Лобо С., Nsengimana, J., et al. (2010). Паттерны экспрессии генов репарации ДНК и рецидив меланомы. клин. Рак Рез. 16 (21), 5211–5221. doi:10.1158/1078-0432.ccr-10-1521

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кагава В., Кагава А., Сайто К., Икава С., Шибата Т., Курумидзака Х. и др. (2008). Идентификация второго сайта связывания ДНК в белке Rad52 человека. Дж. Биол. хим. 283 (35), 24264–24273. doi:10.1074/jbc.m802204200

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Кагава В., Курумидзака Х., Икава С., Ёкояма С. и Сибата Т. (2001). Гомологичное спаривание, стимулируемое человеческим белком Rad52. Дж. Биол. хим. 276 (37), 35201–35208. doi:10.1074/jbc.m104938200

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Кагава В., Курумизака Х., Ишитани Р., Фукаи С., Нуреки О., Шибата Т. и др. (2002). Кристаллическая структура домена гомологичного спаривания рекомбиназы Rad52 человека в ундекамерной форме. Мол. Сел 10 (2), 359–371.doi:10.1016/s1097-2765(02)00587-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кан Ю., Батада Н. Н. и Хендриксон Э. А. (2017). Соматические клетки человека с дефицитом RAD52 нарушены для вирусной интеграции и скомпрометированы для большинства аспектов репарации, направленной на гомологию. Восстановление ДНК 55, 64–75. doi:10.1016/j.dnarep.2017.04.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Келсо, А. А., Гудсон, С. Д., Темешвари, Л. А.и Сехорн, М. Г. (2017). Данные по аминокислотным последовательностям Rad51 из высших и низших эукариотических модельных организмов и паразитов. Краткие данные 10, 364–368. doi:10.1016/j.dib.2016.12.002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кескин Х., Шен Ю., Хуанг Ф., Патель М., Ян Т., Эшли К. и др. (2014). Рекомбинация и репарация ДНК на шаблоне транскрипт-РНК. Природа 515 (7527), 436–439. doi:10.1038/nature13682

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кейд, Н.В. и Сугияма Т. (2016). Роль C-концевой области Rad52 дрожжей и человека в формировании Rad51-нуклеопротеиновых филаментов и отжиге одноцепочечной ДНК. PLoS One 11 (6), e0158436. doi:10.1371/journal.pone.0158436

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ким Х.-С., Николофф Дж. А., Ву Ю., Уильямсон Э. А., Сидху Г. С., Рейнерт Б. Л. и др. (2017). Эндонуклеаза EEPD1 является привратником для восстановления стрессовых вилок репликации. Дж. Биол. хим. 292 (7), 2795–2804.doi:10.1074/jbc.m116.758235

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Коклер З. В., Осия Б., Ли Р., Мусмакер К. и Малкова А. (2021). Восстановление разрывов ДНК с помощью репликации, индуцированной разрывом. год. Преподобный Биохим. 90, 165–191. doi:10.1146/annurev-biochem-081420-095551

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Когома Т. (1997). Стабильная репликация ДНК: взаимодействие между репликацией ДНК, гомологичной рекомбинацией и транскрипцией. Микробиолог. Мол. биол. 61 (2), 212–238. doi:10.1128/mmbr.61.2.212-238.1997

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Козаки М., Ооцуяма А., Сун Л., Моритаке Т. и Окадзаки Р. (2020). RECQL4 человека подавляет RAD52-опосредованный путь одноцепочечного отжига после обработки ионизирующим излучением или цисплатином. Междунар. Дж. Рак 146 (11), 3098–3113. doi:10.1002/ijc.32670

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Кондратик, К.М., Вашингтон, М.Т., и Спайс, М. (2021). Делая выбор: механизмы восстановления вилки репликации ДНК. Семин. Цел Дев. биол. 113, 27–37. doi:10.1016/j.semcdb.2020.10.001

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Лемасон Д., Джексон Дж., Куине А., Брикнер Дж. Р., Ли С., Язински С. и др. (2017). Нуклеазы MRE11 и EXO1 разрушают реверсивные разветвления и вызывают MUS81-зависимое спасение разветвлений в клетках с дефицитом BRCA2. Нац. коммун. 8 (1), 860. doi:10.1038/s41467-017-01180-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Либерман, Р., Пан Дж., Чжан К. и Ю М. (2017). Дефицит Rad52 снижает развитие плоскоклеточного рака легких за счет усиления иммунного надзора. Онкотарджет 8 (21), 34032–34044. doi:10.18632/oncotarget.16371

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лим Г., Чанг Ю. и Ха В. К. (2020). Фосфорегуляция Rad51/Rad52 с помощью CDK1 функционирует как молекулярный переключатель для специфичной для клеточного цикла активации гомологичной рекомбинации. Науч. Доп. 6 (6), eaay2669.doi:10.1126/sciadv.aay2669

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лю Дж., Доти Т., Гибсон Б. и Хейер В.-Д. (2010). Белок BRCA2 человека способствует образованию филаментов RAD51 на одноцепочечной ДНК, покрытой RPA. Нац. Структура Мол. биол. 17 (10), 1260–1262. doi:10.1038/nsmb.1904

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Льоренс-Агост, М., Энсмингер, М., Ле, Х. П., Гаваи, А., Лю, Дж., Крус-Гарсия, А., и др.(2021). Polθ-опосредованное соединение концов ограничивается RAD52 и BRCA2 до начала митоза. Нац. Цел Биол 23 (10), 1095–1104. doi:10.1038/s41556-021-00764-0

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Лок Б. Х., Карли А. С., Чанг Б. и Пауэлл С. Н. (2013). Инактивация RAD52 является синтетически летальной с дефицитом BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 из-за опосредованной RAD51 гомологичной рекомбинации. Онкоген 32 (30), 3552–3558. дои: 10.1038/onc.2012.391

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Людер А. и Мозиг Г. (1982). Два альтернативных механизма инициации вилок репликации ДНК у бактериофага Т4: праймирование РНК-полимеразой и рекомбинация. Проц. Натл. акад. науч. 79 (4), 1101–1105. doi:10.1073/pnas.79.4.1101

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лукас К., Савич В., Беккер-Йенсен С., Дойл К., Нойманн Б., Солвхой Педерсен Р., и другие. (2011). Ядерные тельца 53BP1 формируются вокруг повреждений ДНК, генерируемых митотической передачей хромосом в условиях репликативного стресса. Нац. Цел Биол 13 (3), 243–253. doi:10.1038/ncb2201

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Lydeard, JR, Jain, S., Yamaguchi, M., and Haber, JE (2007). Индуцированная разрывом репликация и независимое от теломеразы поддержание теломер требуют Pol32. Природа 448 (7155), 820–823. doi:10.1038/nature06047

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

млн лет, C.Дж., Квон Ю., Сунг П. и Грин Э. К. (2017). Взаимодействие человеческого RAD52 с репликационным белком А и пресинаптическим комплексом RAD51. Дж. Биол. хим. 292 (28), 11702–11713. doi:10.1074/jbc.m117.794545

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Малкова А., Иванов Э. Л. и Хабер Дж. Э. (1996). Репарация двухцепочечных разрывов в отсутствие RAD51 в дрожжах: возможная роль репликации ДНК, индуцированной разрывом. Проц. Натл. акад. науч. 93 (14), 7131–7136.doi:10.1073/pnas.93.14.7131

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мейсон Дж. М., Чан Ю.-Л., Вейхсельбаум Р. В. и Бишоп Д. К. (2019). Неферментативные роли человеческого RAD51 в вилках остановленной репликации. Нац. коммун. 10 (1), 4410. doi:10.1038/s41467-019-12297-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мазина О. М., Кескин Х., Ханамшет К., Сторичи Ф. и Мазин А. В. (2017). Rad52 Inverse Strand Exchange управляет репарацией двухцепочечных разрывов ДНК на шаблоне РНК. Мол. Сел 67 (1), 19–29. doi:10.1016/j.molcel.2017.05.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мазина О.М., Сомаровту С., Кадырова Л.Ю., Барановский А.Г., Тахиров Т.Х., Кадыров Ф.А. и др. (2020). Репликационный белок А связывает РНК и способствует образованию R-петли. Дж. Биол. хим. 295, 14203–14213. doi:10.1074/jbc.ra120.013812

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Макдевитт С., Русанов Т., Кент Т., Чандрамули Г. и Померанц Р. Т. (2018). Как транскрипты РНК координируют рекомбинацию и репарацию ДНК. Нац. коммун. 9 (1), 1091. doi:10.1038/s41467-018-03483-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Меерс К., Кескин Х., Баньяи Г., Мазина О., Ян Т., Гомболей А. Л. и др. (2020). Генетическая характеристика трех различных механизмов, поддерживающих РНК-управляемую репарацию и модификацию ДНК, раскрывает основную роль ДНК-полимеразы ζ. Мол.Чел 79 (6), 1037–1050. doi:10.1016/j.molcel.2020.08.011

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Michelini, F., Jalihal, A.P., Francia, S., Meers, C., Neeb, Z.T., Rossiello, F., et al. (2018). От «клеточной» РНК к «умной» РНК: многочисленные роли РНК в стабильности генома и не только. Хим. Ред. 118 (8), 4365–4403. doi:10.1021/acs.chemrev.7b00487

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Mijic, S., Zellweger, R., Chappidi, N., Berti, M., Jacobs, K., Mutreja, K., et al. (2017). Инверсия репликационной вилки запускает деградацию вилки в BRCA2-дефектных клетках. Нац. коммун. 8 (1), 859. doi:10.1038/s41467-017-01164-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Младенов Э., Фан Х., Пол-Коницко К., Сони А. и Илиакис Г. (2019). DNA-PKcs и ATM эпистатически подавляют резекцию концов ДНК и гиперактивацию ATR-зависимой контрольной точки G2 в облученных S-фазе клетках. Науч. Rep. 9 (1), 14597. doi:10.1038/s41598-019-51071-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Младенов Э., Штаудт К., Сони А., Мурманн-Конда Т., Симанн-Лукес М. и Илиакис Г. (2020). Сильное подавление генной конверсии с увеличением нагрузки двухцепочечных разрывов ДНК, ограниченной 53BP1 и RAD52. Рез. нуклеиновых кислот. 48 (4), 1905–1924. doi:10.1093/nar/gkz1167

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Моралес М.Э., Каул Т., Уокер Дж., Эверетт К., Уайт Т. и Дайнингер П. (2021). Измененная репарация ДНК создает новые делеции, опосредованные повторами Alu / Alu. Гул. Мутат. 42 (5), 600–613. doi:10.1002/humu.24193

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Морроу Д.М., Коннелли К. и Хитер П. (1997). Дублирование «разрывной копии»: модель формирования фрагмента хромосомы в Saccharomyces cerevisiae . Генетика 147 (2), 371–382. дои: 10.1093/genetics/147.2.371

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мортенсен У. Х., Бендиксен К., Сунджеварик И. и Ротштейн Р. (1996). Отжигу цепей ДНК способствует дрожжевой белок Rad52. Проц. Натл. акад. науч. 93 (20), 10729–10734. doi:10.1073/pnas.93.20.10729

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мотыцка Т. А., Бесшо Т., Пост С. М., Сун П. и Томкинсон А. Э. (2004). Физическое и функциональное взаимодействие между эндонуклеазой XPF/ERCC1 и hRad52. Дж. Биол. хим. 279 (14), 13634–13639. doi:10.1074/jbc.m313779200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мурфуни И., Базиле Г., Субраманьям С., Малакария Э., Бигнами М., Спайс М. и др. (2013). Для выживания клеток с дефицитом контрольной точки репликации требуется функция MUS81-RAD52. Плос Жене. 9 (10), е1003910. doi:10.1371/journal.pgen.1003910

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Майерс, С.Х., Ортега, Дж. А., и Кавалли, А. (2020). Синтетическая летальность через призму медицинской химии. J. Med. хим. 63 (23), 14151–14183. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00766

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нью Дж. Х., Сугияма Т., Зайцева Э. и Ковальчиковски С. К. (1998). Белок Rad52 стимулирует обмен цепей ДНК с помощью Rad51 и белка репликации A. Nature 391 (6665), 407–410. doi:10.1038/34950

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нгуен, Х.Д., Ядав Т., Гири С., Саез Б., Грауберт Т. А. и Зоу Л. (2017). Функции репликационного белка А как сенсора R-петлей и регулятора RNaseh2. Мол. Сел 65 (5), 832–847. doi:10.1016/j.molcel.2017.01.029

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Николофф Дж. А., Шарма Н., Тейлор Л., Аллен С. Дж. и Хромас Р. (2021). Безопасный путь на развилке: обеспечение восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с репликацией, путем гомологичной рекомбинации. Фронт. Жене. 12, 748033. doi:10.3389/fgene.2021.748033

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ногейра, А., Фернандес, М., Катарино, Р. и Медейрос, Р. (2019). Функции RAD52 в гомологичной рекомбинации и ее значение для поддержания целостности генома и терапии рака. Раки (Базель) 11 (11), 1622–1634. doi:10.3390/cancers11111622

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Окс, Ф., Сомяджит К., Альтмейер М., Раск М.-Б., Лукас Дж. и Лукас К. (2016). 53BP1 Способствует достоверности репарации ДНК, направленной на гомологию. Нац. Структура Мол. биол. 23 (8), 714–721. doi:10.1038/nsmb.3251

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Park, S.H., Kang, N., Song, E., Wie, M., Lee, E.A., Hwang, S., et al. (2019). ATAD5 способствует перезапуску репликации, регулируя RAD51 и PCNA в ответ на стресс репликации. Нац. коммун. 10 (1), 5718.doi:10.1038/s41467-019-13667-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ранатунга В., Джексон Д., Ллойд Дж. А., Форгет А. Л., Найт К. Л. и Боргшталь Г. Е. О. (2001). Человеческий RAD52 демонстрирует два режима самоассоциации. Дж. Биол. хим. 276 (19), 15876–15880. doi:10.1074/jbc.m011747200

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Сакофски, С. Дж., и Малкова, А. (2017). Разрыв индуцированной репликации у эукариот: механизмы, функции и последствия. Крит. Преподобный Биохим. Мол. биол. 52 (4), 395–413. doi:10.1080/10409238.2017.1314444

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Саотоме М., Сайто К., Ясуда Т., Отомо Х., Сугияма С., Нисимура Ю. и др. (2018). Структурные основы гомологически направленной репарации ДНК, опосредованной RAD52. iScience 3, 50–62. doi:10.1016/j.isci.2018.04.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Скалли Р., Пандей А., Эланго, Р., и Уиллис, Н.А. (2019). Выбор пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК в соматических клетках млекопитающих. Нац. Преподобный Мол. Цел Биол 20 (11), 698–714. doi:10.1038/s41580-019-0152-0

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Шарма А. Б., Эрасимус Х., Пинто Л., Карон М.-К., Гопол Д., Петерлини Т. и др. (2021). XAB2 способствует выселению Ku из односторонних двухцепочечных разрывов ДНК независимо от киназы ATM. Рез. нуклеиновых кислот. 49 (17), 9906–9925.doi:10.1093/nar/gkab785

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шарма Н., Спид М. К., Аллен С. П., Маранон Д. Г., Уильямсон Э., Сингх С. и др. (2020). Различные роли структурно-специфических эндонуклеаз EEPD1 и метназы в реакциях на репликационный стресс. НАР Рак 2 (2), zcaa008. doi:10.1093/narcan/zcaa008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шен З., Клауд К. Г., Чен Д. Дж. и Пак М.С. (1996). Специфические взаимодействия между белками RAD51 и RAD52 человека. Дж. Биол. хим. 271 (1), 148–152. doi:10.1074/jbc.271.1.148

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шайло Ю. и Зив Ю. (2013). Протеинкиназа ATM: регуляция клеточного ответа на генотоксический стресс и многое другое. Нац. Преподобный Мол. Цел Биол 14 (4), 197–210. doi:10.1038/nrm3546

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шинохара А., Шинохара М., Охта Т., Мацуда С. и Огава Т. (1998). Rad52 образует кольцевые структуры и взаимодействует с RPA при отжиге одноцепочечной ДНК. Гены в клетки 3 (3), 145–156. doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00176.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Синьон Л., Малкова А., Нейлор М. Л., Кляйн Х. и Хабер Дж. Э. (2001). Генетические требования для RAD51- и RAD54-независимой репарации репликации, вызванной разрывом хромосомного двухцепочечного разрыва. Мол. Цел Биол 21 (6), 2048–2056. doi:10.1128/mcb.21.6.2048-2056.2001

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Синглтон М. Р., Вентцель Л. М., Лю Ю., Уэст С. К. и Вигли Д. Б. (2002). Структура одноцепочечного домена отжига белка RAD52 человека. Проц. Натл. акад. науч. 99 (21), 13492–13497. doi:10.1073/pnas.212449899

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сотириу С.К., Камилери И., Лугли Н., Evangelou, K., Da-Ré, C., Huber, F., et al. (2016). Функции RAD52 млекопитающих в репарации коллапсированных вилок репликации ДНК, вызванной разрывом репликации. Мол. Чел 64 (6), 1127–1134. doi:10.1016/j.molcel.2016.10.038

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Spies, J., Lukas, C., Somyajit, K., Rask, M.-B., Lukas, J., and Neelsen, K. J. (2019). Ядерные тела 53BP1 определяют время репликации недостаточно реплицированной ДНК, чтобы ограничить наследуемое повреждение ДНК. Нац.Цел Биол 21 (4), 487–497. doi:10.1038/s41556-019-0293-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шринивасан Г., Уильямсон Э. А., Конг К., Джайсвал А. С., Хуанг Г., Ким Х.-С. и др. (2019). МиР223-3p способствует синтетической летальности при раке с дефицитом BRCA1. Проц. Натл. акад. науч. США 116 (35), 17438–17443. doi:10.1073/pnas.10116

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Стефанови Б., Хенгель С.Р., Млкускова Дж., Прохазкова Дж., Спирек М., Никуленков Ф. и соавт. (2020). DSS1 взаимодействует с RAD52 и стимулирует восстановление DSB. Рез. нуклеиновых кислот. 48 (2), 694–708. doi:10.1093/nar/gkz1052

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сток, К., Кок, Ю.П., ван ден Темпель, Н., и ван Вугт, М.А.Т.М. (2021). Формирование мутационного ландшафта BRCAness с помощью альтернативной репарации двухцепочечных разрывов, репликационного стресса и митотических аберраций. Рез. нуклеиновых кислот. 49 (8), 4239–4257. doi:10.1093/nar/gkab151

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сторичи Ф., Бебенек К., Кункель Т. А., Горденин Д. А. и Резник М. А. (2007). Репарация ДНК на основе РНК. Природа 447 (7142), 338–341. doi:10.1038/nature05720

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Су Ю., Годке П. П., Эгли М., Ли Л., Ван Ю. и Генгерих Ф. П. (2019). ДНК-полимераза η человека обладает обратной транскриптазной активностью в клеточной среде. Дж. Биол. хим. 294 (15), 6073–6081. doi:10.1074/jbc.ra119.007925

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Сугияма Т., Нью Дж. Х. и Ковальчиковски С. К. (1998). Отжиг ДНК белком RAD52 стимулируется специфическим взаимодействием с комплексом репликационного белка А и одноцепочечной ДНК. Проц. Натл. акад. науч. 95 (11), 6049–6054. doi:10.1073/pnas.95.11.6049

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Салливан, К., Cramer-Morales, K., McElroy, D.L., Ostrov, D.A., Haas, K., Childers, W., et al. (2016). Идентификация низкомолекулярных ингибиторов RAD52 с помощью отбора на основе структуры. PLoS ONE 11 (1), e0147230. doi:10.1371/journal.pone.0147230

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Салливан-Рид К., Болтон-Гиллеспи Э., Дасгупта Ю., Лангер С., Сицилиано М., Ниборовска-Скорска М. и др. (2018). Одновременное нацеливание на PARP1 и RAD52 вызывает двойную синтетическую летальность в опухолевых клетках с дефицитом BRCA. Cel Rep. 23 (11), 3127–3136. doi:10.1016/j.celrep.2018.05.034

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сунг П. (1997). Функция дрожжевого белка Rad52 как посредника между репликационным белком А и рекомбиназой Rad51. Дж. Биол. хим. 272 (45), 28194–28197. doi:10.1074/jbc.272.45.28194

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сунг П. и Кляйн Х. (2006). Механизм гомологичной рекомбинации: медиаторы и геликазы берут на себя регуляторные функции. Нац. Преподобный Мол. Цел Биол 7 (10), 739–750. doi:10.1038/nrm2008

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Symington, LS (2002). Роль генов группы эпистаза RAD52 в гомологичной рекомбинации и репарации двухцепочечных разрывов. Микробиолог. Мол. биол. 66 (4), 630–670. doi:10.1128/mmbr.66.4.630-670.2002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тальялатела А., Альварес С., Леуцци Г., Саннино В., Ранджа Л., Хуанг Дж.-В. и др. (2017). Восстановление стабильности репликационной вилки в BRCA1- и BRCA2-дефицитных клетках путем инактивации ремоделеров вилки семейства SNF2. Мол. Сел 68 (2), 414–430. doi:10.1016/j.molcel.2017.09.036

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Tan, J., Duan, M., Yadav, T., Phoon, L., Wang, X., Zhang, J.-M., et al. (2020). Путь CSB-RAD52-POLD3, инициируемый R-петлей, подавляет индуцируемые АФК разрывы теломерной ДНК. Рез. нуклеиновых кислот. 48 (3), 1285–1300.doi:10.1093/nar/gkz1114

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Teng, Y., Yadav, T., Duan, M., Tan, J., Xiang, Y., Gao, B., et al. (2018). ROS-индуцированные петли R запускают связанный с транскрипцией, но независимый от BRCA1/2 путь гомологичной рекомбинации через CSB. Нац. коммун. 9 (1), 4115. doi:10.1038/s41467-018-06586-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тома М., Салливан-Рид К., Сливинский Т. и Скорски Т.(2019). RAD52 как потенциальная мишень для синтетической противоопухолевой терапии, основанной на летальности. Рак 11 (10), 1561. doi:10.3390/cancers11101561

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Треунер К., Хелтон Р. и Барлоу К. (2004). Потеря Rad52 частично спасает онкогенез и созревание Т-клеток у мышей с дефицитом Атм. Онкоген 23 (27), 4655–4661. doi:10.1038/sj.onc.1207604

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тутт, А., Bertwistle, D., Valentine, J., Gabriel, A., Swift, S., Ross, G., et al. (2001). Мутация в Brca2 стимулирует склонную к ошибкам гомологичную репарацию двухцепочечных разрывов ДНК, возникающих между повторяющимися последовательностями. EMBO J. 20 (17), 4704–4716. doi:10.1093/emboj/20.17.4704

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

ван Брабант, А. Дж., Йе, Т., Санс, М., Герман, Дж. Л., Эллис, Н. А., и Холломан, В. К. (2000). Связывание и плавление D-петлей геликазой синдрома Блума. Биохимия 39 (47), 14617–14625. doi:10.1021/bi0018640

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Верма П., Дилли Р. Л., Чжан Т., Гипараки М. Т., Ли Ю. и Гринберг Р. А. (2019). RAD52 и SLX4 действуют неэпистатически, чтобы обеспечить стабильность теломер во время альтернативного удлинения теломер. Гены Дев. 33 (3-4), 221–235. doi:10.1101/gad.319723.118

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Виленчик М.М. и Кнудсон, А. Г. (2003). Эндогенные двухцепочечные разрывы ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака. Проц. Натл. акад. науч. 100 (22), 12871–12876. doi:10.1073/pnas.2135498100

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Вахба Л., Костантино Л., Тан Ф. Дж., Циммер А. и Кошланд Д. (2016). S1-DRIP-seq идентифицирует тракты с высокой экспрессией и полиА как основные участники формирования R-петли. Гены Дев. 30 (11), 1327–1338.doi:10.1101/gad.280834.116

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Wang, J., Oh, Y.-T., Li, Z., Dou, J., Tang, S., Wang, X., et al. (2021). RAD52 регулирует репарацию одноцепочечных разрывов за счет уменьшения совместной локализации XRCC1/LIG3α, вызванной повреждением ДНК. Cel Rep. 34 (2), 108625. doi:10.1016/j.celrep.2020.108625

CrossRef Full Text | Google Scholar

Вей Л., Накадзима С., Бём С., Бернштейн К. А., Шен З., Цанг М. и др. (2015).Повреждение ДНК во время фазы G0/G1 запускает шаблонную РНК, синдром Коккейна B-зависимую гомологичную рекомбинацию. Проц. Натл. акад. науч. США 112 (27), E3495–E3504. doi:10.1073/pnas.1507105112

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Велти С., Тенг Ю., Лян З., Чжао В., Сандерс Л. Х., Гринамир Дж. Т. и др. (2018). RAD52 необходим для восстановления рекомбинации РНК-шаблона в постмитотических нейронах. Дж. Биол. хим. 293 (4), 1353–1362.doi:10.1074/jbc.m117.808402

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Wilson, M. A., Kwon, Y., Xu, Y., Chung, W.-H., Chi, P., Niu, H., et al. (2013). Хеликаза Pif1 и Polδ способствуют рекомбинационно-сопряженному синтезу ДНК посредством миграции пузырьков. Природа 502 (7471), 393–396. doi:10.1038/nature12585

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сюй Ю., Линь Ю., Луо Ю., Ян Ю., Лонг Б., Фанг З. и др. (2020). Аптамер RAD52 регулирует репарацию повреждений ДНК и STAT3 при BRCA1/BRCA2-дефицитной H-человеко-A-симпатичной M-йелоидной L-лейкемии. Онкол. Респ. 44 (4), 1455–1466. doi:10.3892/or.2020.7723

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ясуда Т., Кагава В., Оги Т., Като Т. А., Судзуки Т., Домаэ Н. и др. (2018). Новая функция HAT и HDAC в гомологичной рекомбинации посредством ацетилирования человеческого RAD52 в сайтах двухцепочечных разрывов. Плос Жене. 14 (3), е1007277. doi:10.1371/journal.pgen.1007277

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ясухара Т., Като Р., Хагивара Ю., Шиотани Б., Ямаути М., Накада С. и др. (2018). Человеческий Rad52 способствует XPG-опосредованному процессингу R-петли для инициации репарации гомологичной рекомбинации, связанной с транскрипцией. моб. 175 (2), 558–570. doi:10.1016/j.cell.2018.08.056

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Зайцев Е. Н. и Ковальчиковский С. К. (2000). Новый процесс спаривания, продвигаемый белком Escherichia coli RecA: обратный обмен цепями ДНК и РНК. Гены Дев. 14 (6), 740–749. doi:10.1101/gad.14.6.740

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Zellweger, R., Dalcher, D., Mutreja, K., Berti, M., Schmid, J. A., Herrador, R., et al. (2015). Опосредованная Rad51 инверсия вилки репликации является глобальным ответом на генотоксические обработки в клетках человека. J. Cel Biol 208 (5), 563–579. doi:10.1083/jcb.201406099

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Чжан Ж.-М., Ядав Т., Оуян Дж., Лан Л. и Цзоу Л. (2019). Альтернативное удлинение теломер посредством двух различных путей репликации, индуцированных разрывом. Cel Rep. 26 (4), 955–968. doi:10.1016/j.celrep.2018.12.102

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао Ф., Ким В., Клобер Дж. А. и Лу З. (2020). Резекция конца ДНК и ее роль в репликации ДНК и выборе репарации DSB в клетках млекопитающих. Экспл. Мол. Мед. 52 (10), 1705–1714. doi:10.1038/s12276-020-00519-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао, В., Vaithiyalingam, S., San Filippo, J., Maranon, D.G., Jimenez-Sainz, J., Fontenay, G.V., et al. (2015). Продвижение BRCA2-зависимой гомологичной рекомбинации с помощью DSS1 посредством нацеливания на RPA и мимикрии ДНК. Мол. Сел 59 (2), 176–187. doi:10.1016/j.molcel.2015.05.032

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Версия для печати

Характеристика Артикул

Ответы на ваши вопросы о вакцине против COVID-19

 

В этом видео Луз Гарчини, доктор философии, магистр здравоохранения из Центра исследований в области общественного здравоохранения, рассматривает дезинформацию о вакцинах.


Запланируйте вакцинацию против COVID-19

 

UT Health San Antonio теперь предлагает онлайн-планирование вакцинации для всех (1A/1B) членов нашего сообщества, которые соответствуют текущим требованиям, изложенным Центрами по контролю и профилактике заболеваний, а также штатом.


Протоколы безопасности COVID-19 продолжают действовать в UT Health San Antonio

 

Отражая нашу приверженность здоровью общества, UT Health San Antonio и все его отделения будут продолжать соблюдать все протоколы безопасности COVID-19, включая требование ношения масок.


Вакцинированные от COVID-19 и онкологические больные

 

Онкологический центр Мэйса уделяет первоочередное внимание предложению вакцины от COVID-19 своим пациентам и проводит обсервационное исследование, чтобы лучше понять, как иммунная система реагирует на вакцину у больных раком.


Премия CPRIT в размере 6 миллионов долларов для ветерана-исследователя рака

 

UT Health San Antonio и его онкологический центр Mays получили награду за найм Александра Мазина, доктора философии, старшего, высококвалифицированного биохимика и биолога-рака, который в настоящее время работает в Медицинском колледже Университета Дрекселя.


Рак мочевого пузыря более запущен в Южном Техасе

 

Рак мочевого пузыря более агрессивен и более запущен у жителей Южного Техаса, чем во многих частях страны, как показывает исследование, проведенное Центром рака Мэйса.Согласно исследованию, болезнь также более опасна для латиноамериканцев и женщин, независимо от того, где они живут по всей стране.


Мобилизация в героическом масштабе

 

В разгар борьбы с пандемией COVID-19 в феврале 2021 года Сан-Антонио и Техас пережили неделю холодного ветра, в результате чего не было ни воды, ни электричества, ни тепла.И, как стало нормой, наше сообщество UT Health в Сан-Антонио проявило героическую мобилизацию.


В новостях »

San Antonio Express-News: UT Health San Antonio получает от государственного агентства грант в размере 6 миллионов долларов на исследование ДНК рака

UT Health San Antonio и его онкологический центр Mays получили награду в размере 6 миллионов долларов от Техасского института профилактики и исследования рака для найма Александра Мазина, доктора философии, старшего, высококвалифицированного биохимика и биолога-рака.


Медицинские науки о жизни: Рак мочевого пузыря более агрессивен и прогрессирует в Южном Техасе, как показывают исследования

Этот рассказ News Medical Life Sciences посвящен исследованию, проведенному Центром рака Mays, которое показывает, что рак мочевого пузыря более агрессивен и более продвинут у жителей Южного Техаса.


Сан-Антонио Экспресс-Новости: Комментарий: После урагана сосредоточьтесь на удовлетворении основных потребностей

Барбара Роблес-Рамамурти, доктор медицины, и Джессика Сандовал, доктор медицины, психиатрия, дали несколько советов о том, как лучше всего справиться с последствиями зимнего шторма в феврале 2021 года, в этой статье, опубликованной в San Antonio Express-News.


KSAT 12: Как тяжело больные дети пережили зимние штормы в Техасе дома с помощью педиатрических работников Сан-Антонио

В этом рассказе KSAT 12 рассказывается об усилиях Висдин Ву, DO, и членов ее команды педиатрической паллиативной помощи по уходу за пациентами во время зимнего шторма.


Другие специалисты факультета в СМИ

Lakeville Selectmen приветствуют производителей медицинской марихуаны

Robert Barboza Газета | Standard-Times

LAKEVILLE — Александр Мазин, главный исполнительный директор Trichome Health Corp., который, вероятно, станет первым коммерческим производителем медицинской марихуаны в Лейквилле, получил теплый прием от избранных во время своего последнего визита.

Мазин и его адвокат Валерио Романо сели, чтобы обсудить дела с избранными на заседании правления 8 ноября, со специальными разрешениями, налоговыми поступлениями и ожидаемым будущим ростом бизнеса — все на столе для широкого круга. различные дискуссии о планируемой операции по выращиванию в индустриальном парке Лейквилля.

Мазин сказал избранным, что компания хочет «установить настоящее партнерство с городом», поскольку планирует построить первое предприятие по выращиванию и распространению медицинской марихуаны по адресу 475 Kenneth Welch Drive, в здании, где раньше располагалась компания Tracy Imports.Он сказал, что корпорация планирует 5 декабря завершить покупку здания и участка площадью 3,5 акра, на котором оно расположено.

Генеральный директор сообщил, что первоначальные планы предусматривают создание крытого пространства для выращивания площадью 10 000 квадратных футов с соответствующим помещением для обработки. Планы будущего расширения растущего объекта заставили компанию уже думать о пристройке к зданию площадью 4000 квадратных футов.

Мазин сказал, что у Trichome Health есть амбулаторные заявки, ожидающие рассмотрения в Оберне и Ашленде, но Лейквилл будет его первым местом выращивания.

Он сказал избранным, что планы этажей для площадки в Лейквилле готовятся для получения специального разрешения, которое потребуется от города для запуска. Официальное подписание соглашения о размещении в сообществе также необходимо для утверждения государством предлагаемого места выращивания и диспансера; Члены правления заверили, что город приветствует операцию.

Селекционер Джон Паудерли сказал, что поддержка является экономическим вопросом для города. Он мог бы использовать 3-процентную местную надбавку на все продажи, на которые по закону имеют право сообщества, в которых размещаются предприятия по производству медицинской марихуаны.Предлагаемое расположение находится в пределах промышленной зоны, определенной новым городским законом, регулирующим выращивание и амбулаторию.

Он хотел, чтобы корпорация заверила, что Лейквилль будет получать некоторую прибыль от выращивания, даже если здесь не будет открыта торговая точка. Мазин сказал, что компания будет готова платить около 10 долларов за фунт марихуаны, произведенной в Лейквилле, но проданной в другом месте.

Обещание «платы за производство» за фунт, если это будет просто предприятие по выращиванию, было тем видом финансового сотрудничества, которое Паудерли искал от Trichome.

Мазин оценил возможную розничную стоимость лекарственной культуры, которую он планирует выращивать здесь, доступной только держателям карт с государственной лицензией с ограниченным числом «одобренных» заболеваний, примерно в 25 миллионов долларов в год. По его словам, когда придет время, когда новая государственная комиссия по каннабису также разрешит продажи для взрослых в рекреационных целях, его фирма будет заинтересована в подаче специального разрешения на этот розничный бизнес и попытается расшириться в Лейквилле.

Это была хорошая новость для председателя Selectmen Аарона Бёрка, который сказал: «Мы поощряем заявителей (производителей) выбирать рекреационный маршрут, потому что мы думаем, что это принесет больше доходов городу.

Романо сказал, что корпорация является некоммерческой организацией в соответствии с главой 180, но «не общественной благотворительной организацией» и не требует каких-либо особых соображений. Он не ищет никаких налоговых льгот или стимулов, чтобы побудить его приехать в город, «и мы будем платить все наши налоги» на имущество и оборудование, расположенное там, добавил адвокат.

Член правления Митци Холленбек сообщила Мазину, что правление, вероятно, выдает разрешение на два коммерческих производителя и по крайней мере одну торговую площадку в городе. Она указала, что из четырех потенциальных заявителей в Лейквилле еще один серьезный заявитель на получение разрешения на выращивание также все еще ведет переговоры с городскими властями о возможном соглашении с принимающей стороной и, похоже, «возможно, идет вперед».

Post A Comment

Ваш адрес email не будет опубликован.